[医学]抑郁症病理生理学靶点.pptVIP

一氧化氮通路 报道提出NMDA-NO通路存在，可能参与抑郁症发病机制。 临床发现口服氯胺酮可用于治疗重性抑郁症，有望成为一个安全、有效、性价比高、快速治疗抑郁、焦虑人群的药物（Irwin等，2010）。 美金刚、拉莫三嗪等视作NMDA受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂已入2期试验。 7.氧化应激 8.神经变性假说或犬尿氨酸通路 抑郁症病理生理学机制 脑内单胺能神经传递减弱（如5-HT、NE、DA） 神经递质受体功能降低（如AC-cAMP通路） 促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α）增加 HPA轴皮质醇失调 神经营养因子减少（如BDNF） 抑郁症 氧化应激（如ROS的产生、LPO） 一氧化氮（如L-精氨酸-NO-cGMP通路） 神经变性（如犬尿烯酸、喹啉酸失衡） 抗抑郁治疗 抑郁症发病机制的复杂性，导致了目前抗抑郁药物治疗效果的有限性。 临床实践中，试图通过选择多种方法治疗抑郁症，希望获得更好的抗抑郁效果。 * * 抑郁症的病理生理学靶点 苏州大学附属广济医院 杨小男教授 抑郁症的病理生理学靶点及其治疗 抑郁症：倾向于看作一种综合征（非孤立疾病）。 病因不明 主要症状情绪低落、兴趣丧失、乐趣丧失等 患病率高 致残率高 死亡率高 内容 抑郁症的病理生理学靶点 抗抑郁药联合增效剂治疗抑郁症研究(略） 人类大脑的内环境是动态的、相对稳定的。 受外界物理、化学刺激影响 受生物遗传、自身疾病影响 受应激因素影响 大脑内环境不再稳定 失去健康（躯体不适、躯体疾病、精神障碍） 抑郁障碍理论假说 抑郁症病理生理学靶点 抑郁症的病理生理学靶点 与抑郁症有关的各种病理学因素： 单胺假说 神经递质受体假说 神经营养因子假说 下丘脑-垂体-肾上腺（HAP）轴失调 氧化应激 细胞因子假说 NO通路 神经变性假说或犬尿氨酸通路 1.单胺假说 抑郁症的主要症状可归因于大脑内单胺能神经递质NE、5-HT和或DA的功能性缺乏，而躁狂是由于大脑内关键突触中单胺的功能性过量所导致的（Schildkraut，1967，1973；Vawter等，2000）。 依据： 1.降压药利血平可引起突触前储存的 NE、5-HT、DA的耗竭，导致与抑郁症类似的综合征。（Ansorge等2007认为可产生促抑郁作用）； 2.抗结核药异烟肼治疗的某些患者，观察到欣快感和极度活跃的行为。该药通过抑制单胺氧化酶，升高脑内NE和5-HT； 3.抑郁症个体脑脊液中，单胺代谢产物的水平低下。 单胺假说 NE、DA、5-HT能神经元起源于到脑并可投射到大多数脑区，对许多行为症状负责。 警觉 认知功能 心境 情绪 焦虑 易激惹 动机 快感 欲望 性 食欲 攻击 冲动 5-HT NE DA 抑郁症或躁狂状态的异常功能和行为后果可能源自神经递质的合成、储存或释放的变化，及其受体的敏感性或亚细胞信使功能的紊乱（BONDY，2002） 2.神经递质受体假说 与单胺缺乏一致，受体功能的变化也可引起神经传递的异常，即神经递质与受体间的耦合发生变化，或下游的信号传导级联发生变化。 神经递质的浓度可导致受体蛋白质出现代偿性的下调或上调。 神经递质受体假说 研究兴趣已从仅仅测定受体数量或亲和性转移到信号传导级联。开始关注AC-cAMP通路。 SSRIs通过增加AC活性和CREB的表达，上调AC-cAMP通路（1998）。 5-HT1A/1B受体通过耦合抑制性G蛋白，抑制AC， 5-HT7受体通过耦合兴奋性G蛋白，激活AC（2006）。 单胺假说 （扩展的单胺缺乏假说） 3.神经营养因子假说 神经可塑性或重塑的功能障碍在抑郁症发病机制中扮演了十分重要的角色（Kiss，2008） 证实应激和抑郁症可导致海马的总体积缩小和边缘系统的细胞凋亡。（2007） 提出抑郁症细胞死亡机制包括：神经营养机制受损、糖皮质激素和兴奋性神经递质水平的升高、神经胶质细胞的改变和继发性抑郁发生。（2007，2008） 神经营养因子假说 海马受损对应抑郁症的一个机制是：由神经营养因子和相关信号传导级联的丧失所致。 已经证实传统的抗抑郁药物治疗可增加成年海马的神经发生（2003）。 抑郁症患者的海马中，BDNF（脑源性神经营养因子）是降低的（2003）。 动物实验证据支持BDNF在动物的抗抑郁行为作用中的功能。 神经营养因子假说 BDNF多态性改变其活性依赖性的释放(2009)。 BDNF在其他脑区中的作用可产生不同的行为结果。 在大脑的奖励环路中，BDNF增加，可能有促抑郁作用（2006）。 神经营养因子假说 BDNF灌注到腹侧被盖区（VTA）中，可产生抑郁样作用（2003）。 长期的社会挫败应激可促发VTA及伏膈核靶点中BDNF蛋白水平增