第二章镇静催眠药、抗癫痫及抗精神失常药（课件）.pptVIP

第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药均为作用于中枢神经系统的药物，往往具有多种药理作用。 按化学结构对该系统药物进行分类： 酰脲类 苯二氮卓类 三环类 丁酰苯类 其它类 2.5 其它类 2.5.1 氨基甲酸酯类 小结及作业 P45 1，6，8 普罗加比(Progabide)为GABA的前体药物,也是一种拟γ-氨基丁酸药。结构中二苯亚甲基可促使药物向脑内转移，然后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生一有活性的相应酸SL-75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，γ-氨基丁酰胺及γ-氨基丁酸 * 二苯并氮杂卓类（亚氨芪类） 卡马西平 (Carbamazepine) 主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作，对失神发作无效 奥卡西平 (Oxcarbazepine) 卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，因而可阻止病灶放电的散布。 2.3.3 三环类抗癫痫药 卡马西平 Carbamazepine 酰胺咪嗪 5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺 2个苯环与氮杂环合成的二苯并氮杂卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 化学命名 5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺 稠环化合物的命名规则： 1）母环各边按顺序标以a,b,c。。。。。 2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。。。 3）稠和环并［稠和环数字-母环字母］母环 注意： 以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。 咪唑［1，2-a］并吡啶 举例： 理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。 体内代谢 肝脏广泛代谢，代谢物主要从尿液排泄，一部分从粪便排出。 初级代谢物10，11-环氧卡马西平也有活性。 临床应用 用于精神运动性发作、大发作、局限性发作。 作用机理与苯妥英钠类似。 相关药物 10位引入羰基，得奥卡西平，耐受性更好。 2.4丁酰苯类丁酰苯类药物的发现 对4-苯基哌啶类化合物进行了系统的研究，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似物镇痛效果较吗啡强100倍； 延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但也惊奇的发现该化合物还有类似氯丙嗪的作用。 当用简单的OH代替羧酸酯基后，发现化合物的阿片样作用消失，而抗精神病活性增强，和氯丙嗪相比无论在活性还是强度上均相当。 氟哌啶醇(Haloperidol) 三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol) 苯哌利多(Benperidol) 丁酰苯类药物的构效关系 丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的 Ar一C一C一C一C一N 结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。 丁酰苯类药物的构效关系: ①所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代。 ②酮基若被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱。 ③延长、缩短三个碳原子的侧链，或引人支链，都会引起活性下降。 ④叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢哌啶，哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。 二苯丁基哌啶类 二苯丁基哌啶类结构特征 用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，而发现了二苯丁基哌啶类 匹莫齐特（Pimozide，） 五氟利多（Penfluridol) 氟司必林(Fluspirilene) 甲丙氨酯（Meprobamate），又名安宁、眠尔通。大剂量催眠，主要用于肌松、抗焦虑。 R OH 丙戊酸（Valproic acid） ONa 丙戊酸钠（Sodium valproate） NH2 丙戊酰胺（Valpromide）, 作用最强 2.5.2 丙戊酸类 1896年合成丙戊酸及其衍生物，1963年发现丙戊酸钠的抗癫痫作用，可增加GABA的抑制功能，并能抑制GABA－T酶的活性，增加了脑内GABA的含量，为广谱抗癫痫药。 2.5.3 GABA类似物 GABA为中枢抑制性递质，该类药物具有与GABA的