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免费-喜树碱类药物的研究进展 喜树碱类药物的研究进展 【摘要】：本文简要综述了喜树碱类药物的作用机理、构效关系、剂型研究以及现有喜树碱类药物的优劣势。 【关键词】 喜树碱是从珙桐科植物喜树中提取的五环类抗肿瘤生物碱。1961开始临床试验，70 年代开始应用于临床。但由于喜树碱的毒副作用大，为了更好的应用于临床，扩大用药范围，广大科研工作者经过多年的系统研究，现已开发出多种喜树碱类抗肿瘤药物及新的剂型。现将近几年有关喜树碱药动学、药效学、生化结构、衍生物、制剂以及新的用途作一简要的综述。 1GTPs的抗肿瘤作用机制 拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用，影响B/2拓扑结构，其主要分为拓扑异构酶Ⅰ与拓扑异构酶 = 2 \* ROMAN \* MERGEFORMAT II。相比拓扑异构酶 = 2 \* ROMAN \* MERGEFORMAT II抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂疗效高，抗瘤谱广，已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶酶。同时，多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等的拓扑异构酶Ⅰ含量大大高于正常组织，且在C期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物可选择性抑制增殖期肿瘤细胞B/2复制，具有较好的选择性。研究发现，GTPs是通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA可裂解复合物可逆结合，形成GTPs-拓扑异构酶Ⅰ-DNA三元复合物，从而稳定了可裂解复合物， 形成“ 路障”， 使复制叉不能进行下去，导致细胞死亡。然而GTPs并不能在所有的拓扑异构酶Ⅰ,:,D所有切割位点捕获可裂解复合物。!=?诱导的复合物除具=,:,D切割位点的共性即$位为=外，还具有碱基偏好性，它强烈倾向于捕获H$位为I的=,:,D切割位点。当H$位是I时，诱导切割的活性最大，=时最小，2、!居中。因此，!=?可能与该碱基发生作用@A，且必须药物、=,:,#、B/2三者同时具备，!=?才可产生药效。 喜树碱结构修饰研究 1．1 A环和(或)B环修饰的喜树碱衍生物A环和(或)B环(喹啉环)修饰的喜树碱衍生物不仅数量多，而且都具有很好的活性，这一点已经被大量的实践所证明12引，见图1，表1。如拓扑替康(topotecan，7唧)和伊立替康(irinotecan，CPT-11)，它们与母体化合物喜树碱相比疗效确切，抗瘤谱，“，已在临床上广泛应用。其他化合物如9一硝基喜树碱(mbitecan)，SN38，exatecan，DB一67，karetinecin(BNP-1350)，CKD．602，gimatecan(ST-1481)等，它们的活性也很好，正在进行I，Ⅱ，Ⅲ期临床或临床前研究。 1．2 C环或D环修饰的喜树碱衍生物多数C环或D环修饰的喜树碱衍生物无抗癌活性，说明 C，D两环的结构修饰不利于喜树碱的抗癌活性，这反映了喜树碱的吡啶酮羰基在稳定Topo I—DNA—CPT三元复合物中的重要性，见图2。另有研究表明，A环中被羟基或硝基取代的同时在C环上增加某些基团如烷氧基等这类化合物也有较好的活性_7J。有趣的是化合物12有较好的体外活性，它仅在C环上进行了氟代乙酯的取代，化合物13在抑制P338癌细胞时保持了与喜树碱相同的作用效果。化合物13的活性实验结果表明，当平面结构不被破坏时在C环t增加取代基是可以接受的。 1．3 E环修饰的喜树碱衍生物 E环的取代物强调了保持喜树碱活性的特定结构的重要性，见图3。首先是a一羟基内酯对抑制Topo I和体内活性的重要性。在生理条件下，喜树碱存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡。Hertzberg等用内酰胺代替了内酯基合成了化合物14，降低了E环的开环趋势，但该化合物对Topo I无抑制活性。类似的化合物15一17也无活性，化合物18和19有细胞毒性，但其细胞毒性对抑制Topo工并不相关。喜树碱20位C的立体构型显然至关重要，R构型无活性。进一步研究表明，羟基本身参与了一个或多个氢键的相互作用。化合物20。23活性明显降低。Lavergne等_14j用口一羟基内酯代替a一羟基内酯合成了化合物24，在生理条件下24 H后卢一羟基内酯仍然稳定。化合物27(BN一80915)对许多癌细胞有较强的抑制增生扩散作用，目前处在I期临床试验阶段。化合物28在缓冲溶液和血浆中内酯环的稳定水平都很高，但化合物25却没有抑制Topo工的活性，不能抑制癌细胞的增生扩散，这说明内酯环的完整性是喜树碱发挥作用的必要结构特征。 然而最近有文献117圳报道了新的E环没有内酯的衍生物，如化合物26，29，它们对抑制TopoI有较强的活性而且表现出了细胞毒性，这些化合物的合成要求我们对E环内酯部分的作用进行重新评价。 1．4喜树碱结合物 目前使喜树碱的治疗效果最优化的方法主要有两种：一是利用20(s)一羟基