抗癌药物材料.docVIP

PAGE \* MERGEFORMAT 2 字数：4654 PAGE \* MERGEFORMAT 1 胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂的研究进展* *基金项目：国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金项目（Y2007C175，Y2007C176），山东省教育厅科技计划项目（J07YC08）和青岛市科技计划基础研究项目（09-1-3-74-jch） 康从民，张德华，孙宗彬，王新宇 (青岛科技大学化工学院，青岛 266042) [摘要] 胸苷酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)在肿瘤、病菌的化学治疗中都是重要靶点，已有多种抑制剂应用于临床。近年来，随着对TS和DHFR作用机制和抑制剂药物的耐药机制的不断阐明，人们设计和合成了一系列新的抑制剂，其中双抑制剂成为研究的热点。现对胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂药物临床应用进行综述，并介绍胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂的研究进展。 [关键词] 胸苷酸合成酶，二氢叶酸还原酶，双抑制剂 [中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] Current status of dual thymidylate synthase and dihydrofolate reductase inhibitors KANG Cong-min, ZHANG De-hua, SUN Zong-bin, WANG Xin-yu (College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042 ,China) [Abstract] Thymidylate synthase(TS) and dihydrofolate reductase(DHFR) both are important targets in chemotherapy of tumors and pathogens. A number of their inhibitors have been applied to the clinical. With the mechanisms of those two enzymes and the resistance mechanisms of their inhibitors been clarified, an array of new inhibitors have been designed and synthesized, especially, dual thymidylate synthase and dihydrofolate reductase inhibitors have became a hotspot for treatment research. The clinical application of thymidylate synthase and dihydrofolate reductase inhibitors and the current available their dual inhibitors are discussed in this paper. [Key words] thymidylate synthase; dihydrofolate reductase; dual inhibitors 胸苷酸合成酶(thymidylate synthase, TS)和二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)是合成DNA的必需前体物胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)的关键酶，在细胞增殖中起着重要的作用，是肿瘤和传染性疾病如疟疾等化学治疗的重要靶点[1,2]。胸苷酸合成酶催化尿嘧啶脱氧核苷(dUMP)和亚甲基四氢叶酸反应生成胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)和二氢叶酸[3,4]。二氢叶酸还原酶在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的存在下催化二氢叶酸还原为四氢叶酸[5]。因此，抑制DHFR、TS或者同时抑制二者能导致细胞“嘧啶缺失性死亡”(“thymineless death”)[6]，就能抑制DNA的生物合成进而抑制细胞生长或增殖。 通过抑制TS和DHFR而阻断DNA的生物合成，进而抑制肿瘤细胞、微生物和原生动物的增殖和生长，临床上分别有抗肿瘤、抗菌和抗原虫的功效[7,8]，因此TS和DHFR成为是化学治疗研究，特别是肿瘤化学治疗研究中非常有吸引力的靶点。近年来研究者已经设计和合成了多种TS和DHFR的抑制剂，有些抑制剂已应用于临床，包括雷替曲塞(Raltitrexed, ZD1694)[9]、培美曲塞(Pemetrexed, Alimta,