药物化学10总论.ppt

第一节 概述 甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素。 甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有重要的医药价值。 -在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。 发展历程 30年代，起步阶段，从腺体中获得雌酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睾酮（1935年）、皮质酮（1939年）等纯品。 之后阐明了其化学结构。 40至50年代，研究高潮。 概述 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 -雄性副性征。 -促进蛋白质合成。 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。 1889年，服用睾丸提取物后精力充沛，工作效率提高。 1935年，David从公牛睾丸中分离得到睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。 蛋白同化激素 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。 雄性激素的构效关系 5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。 17β-羟基对雄性激素的活性是重要的。17?-烷基具有口服活性。 3-酮和3?-OH的引入能增强雄激素活性。 2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。 雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3。 结构改造目标 雌二醇已经具有足够的活性，10－8～10－10mol/L浓度下就有生理作用 化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小 雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等） 阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。 具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂 雌性激素的构效关系 雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的 概况和发展 肾上腺皮质所分泌。 1855年发现了肾上腺皮质的生理学重要性。 激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑。 激素分泌过多：柯兴氏病。 1927肾上腺提取物 化学结构改造 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用 第六节 甾类药物的合成 甾类药物的获得： 动物脏器提取法----已成为历史 全合成法-----仅限于个别化合物 常用方法： -仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法 氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠 C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。 氢化泼尼松 泼尼松 A 环（1位双键引入） 它们抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。 6 α -甲基氢化泼尼松 6 α –氟氢化泼尼松 B 环（6位α取代有效，增强抗炎活性） 9 α-氟氢化可的松 B 环（9位F代） C环 C11β-OH是必须的，C11也可以是羰基 醋酸曲安奈德 醋酸肤轻松 D环 1、C16 羟基化 地塞米松 倍他米松 D环 2、C16 甲基的引入 为了稳定17?-酮醇侧链 第三节 雌性激素 （Estrogens） 16?羟化酶 16?羟化酶 雌二醇口服无效。 原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。 雌性激素的结构改造 1、酯化(成为前药，长效） 苯甲酸雌二醇 戊酸雌二醇 雌二醇二丙酸酯 2、炔化和醚化（可以口服） 炔雌醇 炔雌醚 长效口服雌激素 己烯雌酚（反式） 非甾雌激素： Schucler（1946年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。 氯米芬 ：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺癌 雷洛昔芬 三苯乙烯抗雌激素 与雌激素受体呈现强且持久的结合， 产生抗雌激素-受体复合物。 选择性雌激素受体调节剂 一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。 雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。 雄烯二酮 芳香化酶 芳香化酶抑制剂 雌酮 雌二醇 芳香化酶抑制剂 雄烯二酮衍生物 三唑衍生物 来曲唑 第四节 孕激素及甾类避孕药 （Pro