三、抗生素标准品的建立、制备原则-中国质量信用.ppt

抗生素标准物质的研究与建立 成双红 中国药品生物制品检定所 抗生素标准品的建立、制备原则 1、溯源性 可溯源性是抗生素效价及含量测定用标准物质的基本要求。抗生素效价单位一但确定，就将一直延续下去。 通常溯源性和测量的可靠性有关，即与效价单位确定及量值传递的准确性和精密度有关。故在建立抗生素原始基准品时，当定义了效价单位后，通常需要用多种方法分析原始基准品的纯度，进而确定其效价，保证原始基准品定值的准确性；在标定各级标准物质时，通常要采用协作标定的方法，已保证获得准确量值传递结果。 2、同质性 标准物质的化学结构或组成通常要求和待测定物质的化学结构或组成完全相同。 标准品与待标样品量反应“作用性质”的一致。 判断同质性的关键并非其化学结构是否相同，而是其量反应曲线是否平行 3、连续性 抗生素的临床应用剂量均以抗生素的效价单位为基础，且在抗生素开发的前期依据其当时测定的效价结果而制定。故抗生素的效价单位一经确定，将一直延续下去，不得改动 仿制品种标准物质的效价单位应与该品种原始发明国家标准物质的效价单位一致。 抗生素标准物质在改变测定方法时，如四霉素、金霉素标准品在转为含量测定用对照品时，不该动原以盐酸四环素，盐酸金霉素重量计量的效价单位。 4、稳定性 在保证其“同质作用”的前提下，选用具有稳定固态结构的物质作为标准物质原料。根据此原则，对氨基糖甙类抗生素，通常选用其硫酸盐而不直接选用其碱作为标准物质原料；对?－内酰胺抗生素，如选用头孢唑林酸而不用头孢唑林钠制备头孢唑林对照品；用阿莫西林三水物制备阿莫西林对照品而不用阿莫西林一水物或阿莫西林钠制备其对照品。 抗生素原始基准品的建立： 确定抗生素标准物质名称、效价单位和表示方法 选取原料：尽可能纯化基准品原料 原料组成分析（如：水分、挥发性物质、无机杂质残留溶剂等）及测定 基准品的纯度分析 确定基准品的含量。 验证 抗生素标准物质命名原则 1、基本原则 绝大部分抗生素标准物质不考虑其原料结构中的无机盐离子、结晶水、酸根等，而是以其在临床应用中起作用的活性结构命名。 3、多种名称的命名 4、特例 根据专有用途进行命名：如加替沙星对照品和加替沙星·3/2H2O对照品，前者为加替沙星鉴别及含量测定用对照品，后者为供含3/2H2O结晶水的加替沙星原料的红外鉴别用对照品。 在首次研发时，以临床研究中起活性作用的计量结构命名。如盐酸四环素，盐酸金霉素，盐酸阿霉素等。 抗生素效价单位的确定及问题 1、单组分抗生素： （1）以活性成分的重量计量效价单位 例如：硫酸链霉素，其活性成为为链霉素碱，链霉素的效价单位为链霉素碱1?g＝1单位，硫酸链霉素效价的理论值为： （2）以纯抗生素制品盐的重量计量效价单位 此效价单位中包括了无效盐的成分，从理论上讲是不合理的，但对一些早期的抗生素品种，由于多年来已经习惯于此，如改变原以制品盐重量计量效价单位，则对临床用药的影响较大，故仍沿用。目前常用的抗生素品种中仅有四环素、金霉素二个品种的效价单位采用这种效价单位计量方法。 例如： 盐酸四环素的效价单位（C22H24O8N2·HCl）1?g＝1四环素单位； 盐酸金霉素的效价单位为（C22H23O8N2·HCl）1?g＝1金霉素单位。 但对蒽环类抗肿瘤抗生素，如盐酸阿霉素（C27H29NO11·HCl）、盐酸依达吡星等，其效价单位也是以其盐酸盐的重量计量效价单位的。 （3）特定效价单位 对一些早期开发的组分较为复杂的抗生素，在开始生产及临床使用时，由于研究手段、生产条件等的限制，无法获得其准确的结构及组成，或无法得到其纯品，还不能用重量单位来计量其效价单位，只能人为指定效价单位。如青霉素单位也称牛津单位（Oxford unit）的最初定义是“50ml肉汤培养基中，能抑制标准金葡菌生长的最少青霉素量为1个青霉素单位”。 在获得青霉素G纯品后，证明青霉素G钠（C16H17N2NaO4S）0.5988?g＝1青霉素单位。目前使用特定效价单位的抗生素品种还有制霉菌素、杆菌肽、多粘菌素等。 2、多组分抗生素效价单位的确定 （1）以其中单一组分的活性成分的重量确定效价单位。如庆大霉素含有C1、C1a、C2a、C2等多个组分，庆大霉素的效价单位以C1（C21H43O7N5）来计量，1?g的C1＝1庆大霉素单位。采用这种方法确定效价单位在“溯源性”方面较为明确，且便于建立原始基准品，并可保证标定中标准物质于和待标样品不存在非“同质”问题，这是目前鼓励采用的方法。 （2）将多个抗生素组分按一定比例混