褪黑激素对雌性动物生殖系统调节作用研究进展.doc

褪黑激素对雌性动物生殖系统调节作用研究进展 　　摘要：褪黑激素的分泌具有日节律和季节性节律，对季节性繁殖动物的生殖功能具有重要的调节作用。大量研究表明，褪黑激素对生殖系统的影响因动物种类、生理状况的不同而表现出多重性，具有促进、抑制作用或无作用。褪黑激素对于牛、鼠类、禽类、人等均具有抑制生殖作用，对于绵羊、鹿等动物均具有促进生殖作用，而对光不敏感的动物无作用。光照对生殖机能的调节依靠褪黑激素介导传递到下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。褪黑激素调节下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），而GnRH调控LH和FSH的分泌，进而调节性腺水平的生殖功能。近年来的研究表明，褪黑激素也可直接作用于卵巢，调控雌性动物的生殖系统及功能。 　　关键词：褪黑素；雌性动物；卵巢；颗粒细胞；胚胎 　　中图分类号： Q492.5文献标志码： A 　　文章编号：1002-1302（2016）06-0015-05 　　1褪黑激素对下丘脑-垂体-性腺轴的调节作用 　　动物生殖系统的发育和功能维持是机体内外各种调控因素综合作用的结果，而HPG轴则起主要调控作用。下丘脑、垂体、性腺在中枢神经的调控下形成一个自动反馈系统（图1），三者相互协调、相互制约，使动物的生殖内分泌系统保持相对稳定。来自外部的各种刺激（视觉、听觉、嗅觉等刺激）以及机体内部的刺激经过中枢神经系统的分析与整合，传至或刺激下丘脑特殊部位，从而间歇性脉冲式分泌GnRH。GnRH 通过垂体门脉系统或神经细胞的轴突末梢刺激垂体前叶分泌促性腺激素、卵泡刺激素（FSH）、促黄体素（LH）。垂体分泌的FSH和LH通过外周血液循环作用于性腺，使其分泌睾酮或雌二醇，促进睾丸或卵巢的发育，从而控制动物的个体发育和生殖过程。GnRH的分泌是脉冲式的，脉冲式分泌可诱导LH峰的出现，外周血LH与GnRH水平呈伴随性变化。然而，GnRH对FSH的影响不如对LH的影响明显，可能是由于FSH的分泌更大程度上受到卵泡内分泌物的反馈调节。下丘脑不仅分泌GnRH，还分泌促性腺释放抑制素（GnRI），可抑制GnRH的合成与释放[1]。 　　HPG的调控不是单向的，而是双向的，反馈调节在生殖过程中也具有重要作用。垂体促性腺激素和性腺激素也可反馈调节GnRH的释放。一般认为，FSH和LH分泌水平的升高常引起GnRH脉冲释放的减弱，反之亦然。 　　褪黑激素分泌受光照的影响，其通过下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的信号传导调节季节性繁殖动物的生殖功能，且在下丘脑GnRH释放神经元、垂体前叶结节部、远端促性腺细胞[CM（25]和泌乳细胞、睾丸、卵巢等部位的褪黑激素受体作用下完成[2-5]。褪黑激素对HPG主要表现为抑制作用，在培育24 h后的GnRH释放细胞中，褪黑激素减少GnRH mRNA的表达[4]。可断定，褪黑激素可直接调节下丘脑神经元的GnRH分泌，进而调节GnRH控制的促性腺激素、促黄体素（LH）、促卵泡素（FSH）的分泌，从而调节生殖功能。在新生小鼠垂体部位表达的褪黑激素受体通过百日咳毒素敏感性G蛋白偶联受体激活，可抑制GnRH诱导的LH的释放、cAMP与cGMP的积累、细胞内Ca2+的增加[6-8]。 　　2褪黑激素对卵巢功能的直接调控作用 　　已有研究表明，褪黑激素可调节HPG的作用以及动物的生殖系统，褪黑激素对卵巢功能的直接调节作用对动物的生殖生理也颇为重要。卵巢卵泡液中褪黑激素的存在可表明褪黑激素对卵巢功能具有直接作用。MT1、MT2在卵巢组织及颗粒细胞中的表达，可进一步证明褪黑激素在卵巢中通过褪黑激素受体直接调节卵巢功能。 　　卵泡液中的褪黑激素可能是在颗粒细胞中合成的，但此外还有来自血液中的褪黑激素。褪黑激素可调节颗粒细胞和卵泡内膜细胞中甾体生成酶的活性及其基因表达，从而调节性激素的生成。褪黑激素也可调节LH mRNA表达、Bcl-2和Casp3（与细胞凋亡相关的一种蛋白酶）生成、胰岛素生长因子（IGF）和转化生长因子-β（TGF-β）活性，并诱导成熟激素（MIH）基因表达和活性。巨噬细胞[JP2]和颗粒细胞中生成的ROS和褪黑激素可调节颗粒细胞中SOD、谷胱甘肽过氧化酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）基因表达。过多ROS诱导凋亡而导致卵泡闭锁，然而卵泡液中高水平的褪黑激素可发挥其直接和间接抗氧化作用以清除ROS，从而防止卵泡闭锁[9]。由高水平褪黑激素保护的卵泡可继续生长，成为优势卵泡（图2）。 　　2.1褪黑激素对卵泡的生长调控研究进展 　　近年来，体外受精、胚胎移植、动物克隆等技术发展迅速，并在家畜优良品种推广、濒危动物繁殖、资源保护上得到广泛应用，因此对高质量成熟卵母细胞的需求迅速增加。常规的超排技术难以满足需要，卵母细胞的成熟机制及体外培养技术已成为当前的研究热点。卵泡的生长和卵母细胞