制药GMP管理中各种系统警戒线制定技术.docVIP

【技术交流】警戒限与行动限制定原则与方法（无菌药品） ? ? 一、法规、文件引用 (1)实施指南《无菌药品》分册 14.3.1 a) 限度确立方法： i.可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计（正态分 布法）的方法，一般可以将平均值加上 2 倍的标准差作为警戒限度，加上 3 倍的标准差作为纠偏限度。其它模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其 它指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。 典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估， 以确定合适的方法来设定限度值。对新厂房而言，可根据以前的类似设施或工 艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监测，根据监测数据来评价事先 确立的警戒限度是否合适，并做出相应调整。 ii.纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环 境控制标准）。 b) 限度设定后，应定期回顾评价，如每个季度或年度。如果历史性数据表明环境有所 改善，则限度也应作出相应调整以反映出实际的环境状况。 (2)实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册 18.7 a)在环境监测的计划中应明确规定行动值和警告值 b)行动值的规定应符合本国 GMP 的规定。各企业也可根据自身供应市场所在地相关 GMP 的要求，制定更为严格的规定。关于警告值的选择没有固定的做法，各企业 可根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对于一个新的系统或系统的历史数 据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的 50%。例如：纯化水的行动值为 100cfu/ml，对于新系统警告值应为：50cfu/ml c)当根据历史数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个已经被成功应用 于制药企业的常用的方法：阀值法。 d)警告值应按以下的定义计算： i.所有历史数据的 95%位于警告值以下，而 5%大于或等于警告值； ii.计算的结果如果不是整数，取整至下一个整数； iii.所有数据应按照数值从小到大排序； iv.警告值必须最低为行动值的 10%，最高为行动值的 50%。即：如果计算出的警 告值低于行动值的 10%，则取行动值的 10%为警告值；如果计算出的警告值高 于行动值的 50%，则取行动值的 50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值 高于行动值的 50%，说明系统有可能存在风险，需要进行调查纠正。） (3) PDA TR13 《Fundamentals of an Environment Monitoring program》page 8~9 a) Cut-off Value Approach i. All the test data for a particular site arearranged in a histogram and the alert and action levels are set al values whosemonitoring results are respectively 1% and 5% higher than the level selected. Other percentilesmay be used in establishing levels.A variation is to take the last 100monitoring results and use the 95th and 9th percentile values asthe alert and action levels. b) Normal Distribution Approach i.This approach is best used for high counts only(aPoisson distribution is used for low counts).The mean and standard deviation ofthe data are calculated and the alert and action levels are set at the meanplus two and three times the standard deviation, respectively. c)Non-parametric Tolerance limits Approach i.In this approach , alert and action limits areset using non-parametric(distribution free)methods. This is valuable forenvironmental monitoring data that typically is not