Antifungal Agents课件.pptVIP

Antifungal Agents;;5.1 The classification of antifungal agents:;The classification according to the actions of drugs ;;Some lipid-complexed formulation of AMB in market and RD;5.2.2 Nystain (NYS)(制霉菌素);5.2.3 Griseofulvin(灰黄霉素);;单酰甘油酯类抗生素: AKD-2A, B, C, D ;Nikkomycin Z(SP-920704);5.3 Synthetic antifungal Agents 5.3.1 Azoles;SAR of Azoles ;分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须的,咪唑环的3位,三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键,竞争抑制酶的活性 ,当被其他基团取代时,活性丧失.比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物. 氮唑的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连. Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性,苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利. R1、R2上取代基结构类型变化较大,其中活性最好的有两 大类: R1、R2形成取代二氧戊环结构,成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物,代表性的药物有酮康唑、伊曲康唑.该类药物的抗真菌活性很强,但由于体内治疗是肝毒性较大,而成为目前临床上首选的外用药; R1为醇羟基,代表性药物为氟康唑,该类药物 体外无活性,但体内活性非常强,是治疗深部真菌病的首选药. ;(5) 该类化合物的立体化学: 多相研究结果表明,氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格.一般情况是3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中,(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关. ;a．作为P-450DM酶的抑制剂，整个分子的 构型还必须符合一定的空间结构才能与高度立体特征性的P-450多功能氧化酶的活性部位相结合，从而发挥其高效低毒的抗真菌作用。 b．设计多酶多重抑制的药物。抗真菌药物作用的靶位除了细胞壁、细胞膜、核酸的合成外，影响真菌的脂肪酸合成、有丝分裂、蛋白质合成、铁和能量代谢等都是极有开拓意义的研究方向。 c ．联合用药。唑类抗真菌药物与其他类型的抗真菌药物合用比单一用药的效果更好，其基础理论是两种药物有不同的作用机制，联合应用有协同作用。如唑类抗真菌药与两性霉素B合用，可减少两性霉素B的用量合极性，提高疗效。另外，氟康唑与氟胞嘧啶联合用药可治疗艾滋病患者的隐球性脑膜炎和某些念珠菌感染。 ;The typical antifungal agents of azole; 1990年在美国上市,本品为三唑类抗霉菌药，作用机理同酮康唑，通过抑制真菌的细胞色素P450依赖酶，而阻止真菌细胞膜的麦角甾醇合成。静注血药浓度高。用于治疗各种真菌病.为治疗念珠菌,球孢子菌的首选药,其口服生物利用度高,也能静注给药,能通过血脑屏障,目前是治疗深部真菌病的首选.但目前有报道氟康唑可能导致出生缺陷,故不能用于孕妇. 【功? ? 能】临床可用于隐球菌病及阴道念珠菌病。氟康唑也被用来作为艾滋病人隐球菌性脑膜炎的维持治疗 ;Synthesis;*Ketoconazole(酮康唑);酮康唑是1981年美国研制的第一个口服咪唑类抗真菌药物，它抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，影响细胞膜通透性而阻止真菌生长。口服用于治疗表皮和深部霉菌病的较好药物。也作为预防全身真菌病和慢性粘膜、皮肤念珠菌病复发的维持治疗药。用于免疫机能减退者的预防真菌感染药至今发现以下副作用：药物相互作用和吸收问题，如肠道pH升高时吸收差，与食物有关的吸收变化以及在骨髓移植和艾滋病人中生物利用度小；不能进入脑脊液；尿中浓度很低；没有静注的剂型；肝毒性大，可致肝坏列。酮康唑作为两性霉素B的替代品广泛用于各种非脑膜性的、非致命性的真菌感染???目前已被氟康唑和伊曲康唑取代。 ;Synthesis ;*Itraconazole(伊曲康唑);Others:;Posaconazole, SCH-56592;其他:;氮唑类抗真菌化合物研发方向: 扩大抗菌谱,提高对深部真菌感染的疗效,方便给药途径提高生物利用度. 蛋白质晶体学、分子生物学、计算机科学等相关学科的迅速发展,将有助于进一步阐明羊毛甾醇P450去甲基化酶与氮唑类药物的相互作用机制,以设计出作用特异性的新型抗真菌药物. 将组合化学技术应用与抗真菌药物研究,可实现大量合成并快速筛选氮唑类化合物. 光学活性氮唑类抗真菌药物也是未来研究的一个趋势.;5.3.2 Allyamines（烯胺类）;*特比萘芬(Terbin