第一章 氢化可的松的生产工艺原理xin课件.ppt

1 氢化可的松的生产工艺原理;氢化可的松又称皮质醇，作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。 主要药理作用： 影响糖代谢，抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏，用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），急性白血病，眼炎，何杰金氏病，某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。;1.2 合成路线及其选择;半合成起始原料：甾醇衍生物。 薯芋皂素（薯芋科,60%); 剑麻皂素(剑麻); 番麻皂素(龙舌竺); 豆甾醇和β－谷甾醇(油脂废物, C－17边链微生物氧化降解成功); 胆甾醇(羊毛脂)。 ; 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯。 除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。 ; 这些基团的转化和引入，有的较易进行。如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基。 ;1.3 生产工艺原理及其过程;薯芋皂素边链是特殊的螺环，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时，能在酸碱协同催化下发生消除而形成双键：;（2）氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。;（3）水解－1,4-消除;2.工艺过程;3.反应条件及影响因素;1.3.2 16α,17α－环氧黄体酮制备;在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个 α，β－不饱和酮的共轭体系，因此，这里的环氧化反应必 须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。 而分子中孤立双键不受碱性双氧水的作用。;（2）Oppenauer 氧化;①烷氧基的交换;②氧化－阴离子转移;③双键位移重排;④异丙醇铝的再生;2.工艺过程;3.反应条件及影响;1.3.3 17α－羟基黄体酮的制备1.工艺原理（1）上溴开环反应;（2）氢解除溴;2.工艺过程;3.反应条件及影响因素;1.3.4 Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备;（1）碘代反应;（2）置换反应（酯化反应）;2.工艺过程;3.反应条件及影响因素;1.3.5 氢化可的松的制备;应用犁头霉菌对醋酸化合物S进行微生物氧化，在C－11位引入β羟基而得到氢化可的松。 犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可的松即11β羟基化合物，同时还产生11α－羟基化合物生成，所以犁头霉菌氧化完毕后，还必须进行分离纯化，将C11羟基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇－二氯乙烷为溶剂分离出α 体和β体。;2.工艺过程; 将粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-5℃，过滤，干燥，得氢化可的松。熔点205℃. 上述分离物再加入16~18倍甲醇及活性碳，加热回流使溶。趁热过滤，滤液冷至0~5℃,过滤，干燥。得氢化可的松，熔点212~222℃,收率44%。 ;3.反应条件及影响因素 关键为犁头霉菌的发酵，该工序影响因素较多：pH值控制，培养基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率。酶的诱导。 ;1.4 原辅材料的制备、综合利用与三废治理;2.异丙醇铝的制备 异丙醇铝是铝片和异丙醇反应而制得。为加速反应进行，常加入少量氯化铝，使生成活性更高的氯代异丙醇铝。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3? 2Al[(CH3)2CHO] + 3H2 ＋ClAl[(CH3)2CHO] (少量） 将铝片、异丙醇、三氯化铝投入干燥反应罐中，回流冷却器的上部配干燥装置，加热回流开始时，即可停止加热，使其自然回流，如铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加一些异丙醇，直到铝片全部溶解。先常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却。密闭储存异丙醇铝，备用。;3. Ranney 镍的制备 将粉状镍铝合金慢慢加入到苛性钠溶液中，有气泡产生，加毕，温度上升到