代谢疾病-糖尿病 基因工程课件.ppt

糖尿病药物筛选 实验性糖尿病模型 胰腺切除糖尿病模型，切除75%-90%胰 化学性糖尿病---用四氧嘧啶或链佐霉素注射破坏胰岛 I型： 大剂量注射化学毒剂，广泛破坏胰岛 II型：小剂量注射化学毒剂，配以高糖高脂饲 料 免疫性糖尿病：注射抗胰岛素血清，导致胰岛素缺乏 * 2. 自发性糖尿病模型 1型DM 自发性动物模型：包括BB（Bio Breeding）鼠、db(diabetes)鼠和NOD(non obesiw diabetes)鼠等 2型DM 自发性动物模型：中国地鼠(Chinese hamster)，GK(CotoKakisaki Wistar rats)大鼠和NSY鼠(NagoyaShibataYasuda)。 肥胖Zucker大鼠(obese Zucker rat)则是研究2型DM伴高血压的理想的动物模型 3. ?转基因模型 * 血糖测定方法 葡萄糖氧化酶法（4-AA-酚显色法） 己糖激酶法 邻甲苯胺法 * 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 * 第一节 调血脂药 1. 脂蛋白系统 血脂即血浆中所含的脂类。 脂蛋白： 乳糜微粒（CM） 极低度脂蛋白（VLDL） 中密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL) 血浆中所含的脂类 胆固醇（Ch） 胆固醇酯（CE） 三酰甘油（TG） 磷脂（PL） ＋ 载脂蛋白（apo） 脂蛋白系统（LPs） 血浆 总胆固醇TC 二、血浆脂质代谢紊乱： 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 浓度＞正常浓度 高密度脂蛋白（HDL） 浓度正常 血脂代谢紊乱 三、高脂血症： 主要是指血浆中CM（乳糜微粒）、VLDL和LDL高于正常值， 1970年世界卫生组织将其分为六型。 通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起动脉粥样硬化。 * 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。 AS的治疗：早期或轻症患者多采用饮食疗法，低胆 固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手段。具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drugs）。 * 一、主要降低TC和LDL的药物 (一)他汀类，HMG－CoA还原酶抑制剂 羟甲基戊二酸单酰辅酶 A还原酶是内源性Ch合成的关键步骤 ,抑制 HMG－ COA还原酶则减少内源性Ch合成。是目前治疗高胆固醇血症的新型药物洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（fluvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin） 洛伐他汀 作用机制 1. 调血脂作用 他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。本药对肝脏有高度的选择性，口服后能剂量依赖性地降低血浆TC 和LDL-C水平，大剂量时可降低血浆TG水平和略升高 HDL-C水平，久用可促使动AS斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。 2．对血管平滑肌的作用 Lovastatin能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，有助于抗动脉粥样硬化 * 影响胆固醇吸收和转化的药物 胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。本类药物作为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量，常用药物有 考来烯胺和考来替泊 （二）胆汁酸结合树脂类药 Colestyramine（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗。 Colestyramine口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄。 可解除胆汁酸对肝细胞微粒体α-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。 因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络合后，也影响了外源性胆固醇的吸收。以上