免疫抑制剂他克莫司课件.pptVIP

首先介绍一下他克莫司的结构与性质 * 他克莫司是从链霉素菌属分离出来的一种23元大环内脂类免疫抑制剂，结构如图，高度脂溶性的药物 * 其次介绍一下他克莫司的药物发展史 * 1984年，有效成分首次在日本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，命名为FK506，1993年，在日本上市，随后在美国英国上市，1999年在中国上市，商品名为普乐可复 * 接着，介绍一下他克莫司的药理作用和作用机制 * 他克莫司主要有以下几点药理作用，免疫抑制作用，促神经再生，抗特应性皮炎，抗类风湿关节炎，治疗重症肌无力，治疗肾病综合征， * 免疫抑制的机制为，在T细胞内，他克莫司与其受体结合后，抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶，抑制活化T细胞核因子活性，从而降低白介素2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用，除此之外他克莫司能抑制B细胞 * 对他克莫司不良反应分析 * 在中国药理学第三届全国治疗药物检测学术年会上，有研究者通过检索数据库，对不良反应的诱发因素进行分析得出：不良反应主要包括药物性肝损伤，肾功能不全，认知障碍，高钾血症，高血糖，贫血等23种，诱发因素主要是血药浓度偏高，药物相互作用，机体病理生理状态，不同治疗阶段个体化差异等，主要原因是血药浓度过高 * 对不良反应进行临床分析后得出结论，在治疗过程中要定期检测血药浓度和生化指标，以实现安全有效经济的药物治疗目标 * 接着介绍一下他克莫司的药物相互作用 * 能够升高血药浓度的主要有以下几类，唑类的抗真菌药物，大环内酯类其他抗菌药物，抗病毒药物，钙拮抗剂，中成药以及消化系统药物 * 通过文献得知对药动学研究主要为 * 由于他克莫司是脂溶性，经胃肠道吸收，空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但是胆汁不会影响吸收，一般在用药1-3小时血药浓度达值，因此，建议空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收 * 他克莫司的分布提示，在血浆中，药物的蛋白结合率可达98%。红细胞可以使药物与血浆分隔，该药在红细胞内的分布可达85-95%，其实是血浆蛋白，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白。 * 分布对他克莫司不良反应的影响，最常见的血液系统疾病是贫血，白细胞减少，血小板减少，白细胞增多，红细胞分析异常， * 他克莫司的代谢与排泄，主要经肝代谢，随胆汁排除，另外个体差异显著 * 药物汇报 他克莫司 * 结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述 主要内容 * 结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述 主要内容 * 他克莫司（FK506） * 他克莫司是从链霉菌属分离出来的一种23元大环内酯类免疫抑制剂 高度脂溶性的药物 * 结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述 主要内容 * 结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述 主要内容 他克莫司药理作用 免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征 ——张咏赞.中国医院药学杂志, 2016, 36 * 他克莫司的免疫作用机制 T细胞受体 细胞外 细胞内 T细胞 细胞核 离子通道 信号 IL-2基因 脱磷酸作用 他克莫司免疫作用机制： FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶， 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用 Lancet 1997; 349:330 Drugs 2003; 63:1247-1297 MacMillan D, European journal of pharmacology, 2013, 700 FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8） * * 结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述 主要内容  方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和讨论 结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等