药物通过渗透血-脑脊液血-脑屏障进行中枢神经系统感染治疗.docxVIP

药物通过渗透血 - 脑脊液/血 - 脑屏障进行中枢神经系统感染的治疗 介绍 由病原体引起的中枢神经系统（CNS）感染用药物降低灵敏度是治疗的挑战。尤其由抗肺炎球菌，耐甲氧西林葡萄球菌，多重耐药革兰氏阴性需氧杆菌，或其他几个生物（包括曲霉，尖端赛多孢子菌，和星状诺卡氏菌）造成的青霉素感染，主要影响患者中枢神经系统中免疫功能低下。本文旨在提高中枢神经系统内抗感染的药代动力学特殊性的认识。 颅内，椎管内的空间由多个隔室组成。即使在同一个隔室的各个区域如，脑脊液（CSF）、心室、脑池、腰，药物浓度也会有很大的差异。这最可能是中枢神经系统的细胞外空间。多数人们一般研究在心室、腰椎、脑脊液的药物浓度，但药物浓度出现在组织匀浆（即，不仅在脑组织）一般很难解释，本文旨在脑脊液中的研究。 许多药物进入颅内隔室药代动力学数据是不完整的。因为这个原因，本文将基于药物的物理化学性质提供一些线索，其有助于评估这些化合物最有前途的用于中枢神经系统感染的治疗。 血-脑/血-脑脊液屏障的生理学 最先证明血脑/血脑脊液屏障的存在是由保罗·埃尔利希在19世纪末实验得出的：他将苯胺染料注射进实验动物的血液中，观察到除大脑外的所有器官都被染色。在20世纪初，艾氏学生埃德温·戈德曼静脉注射台盼蓝（静脉注射）或皮下. 台盼蓝将脉络丛和硬脑膜染色，但没有大幅进入脑脊液。相反，直接将台盼蓝注入脑脊液，大脑和脊髓被染色，表明在脑脊液和脑组织之间不存在紧密的扩散屏障。先前，对血-脑/血-脑脊液屏障的报道说：鞘内注射30mg的亚铁氰化钠会引起惊厥，而静脉注射更高的2个数量级的剂量没有引起中枢神经系统症状。 此后，用较强的亲水性化合物进行的实验，例如，菊粉和辣根过氧化物酶，结果表明，血脑屏障的形态关联是由脑血管内皮细胞紧密连接的。硬脑膜和蛛网膜之间，若干扁平细胞层通过紧密连接和紧密间隙连接相连，并被一个不完整的基底膜覆盖。在小脑区域，毛细血管内皮不具备紧密连接（下丘脑正中隆起，在第四脑室底部最后区，以及第三脑室顶部的穹窿下器）。通过这些区域，大的亲水性分子不能穿透紧密连接和细胞膜，进入脑和脑脊液的间隙空间。大脑毛细血管不包括紧密连接大致是大脑总毛细管表面的1/5000，血 - 脑脊液屏障的形态关联是脉络丛的圆柱状上皮细胞通过紧密连接连接成的。 综上所述，中枢神经隔室与至少由一种脂质膜排除几个泄漏区组成的扩散屏障相接壤，其允许甚至更强的亲水性分子，如免疫球蛋白，进入脑和脑脊液的胞外空间。因此血脑/血脑脊液屏障与第二细胞膜包围的整个中枢神经系统相比较。然而将血脑/血脑脊液屏障视为围绕在中枢神经系统周围的一个简单的脂质膜，过于简单。为了保证中枢神经系统的正常功能，各种小分子在一定程度上能够穿透脂膜，例如，儿茶酚胺和神经肽，必须灭活。具有低分子量的几种化合物在血脑/血脑脊液发生酶促裂解。这些酶活性促成酶学血 -脑/血脑脊液屏障概念的形成。 尤其是用于脑代谢特定底物的其它化合物，更容易以浓度梯度扩散进入大脑。通过血 - 脑屏障易化扩散的重要实例是葡萄糖，氨基酸，以及前体药物L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）,青霉素G是一种高亲和性转运系统的配位体，便于其进入颅内室，因为是低容量的配位体，因此具有次要的临床重要性。相反，一些活性药物转运蛋白对血液/血脑脊液屏障的功能具有较强的贡献。 生理学的血缘和不同的舱室颅内药物的交流 颅内空间和椎管不能被看作一个单一的生理区室：它分为脑脊液空间和脑和脊髓的胞外和胞内（图1）（42，43）的空间。相同的隔室的各个部分内，浓度往往不同（43）。静脉注射后，大多数药物在腰的浓度比在心室脑脊液的浓度更高。药物注射到腰椎脑脊液后，在脑池或心室脑脊液不经常产生治疗浓度（104，227）。注射腰椎的消除半衰期比注射脑室脑脊液的较长：注入腰椎脑脊液空间的亲水放射性化合物（111铟二亚乙基三胺五乙酸[铟 - 111-DTPA]）的脑脊液消除半衰期估计为12.4至131.1?（中位数，31.7 H）（167）。相反，较强的亲水性药物万古霉素经脑室注射后消除半衰期的范围是从3.0到20.5小时（中位数，5.2 H）（191,192，204）。 图。1.颅内流体室。连续的箭头代表脑脊液流动的方向。中断箭头表示水或溶质的扩散可在大脑毛细血管、脑脊液、神经组织之间发生：（1）穿过血脑屏障；（二）穿过脉络丛上皮；（三）穿过室管膜； （四）穿过脑和脊髓的表面上的软胶质膜；（e和f）穿过神经元和神经胶质细胞的细胞膜。粗线表示硬脑膜和周边系统蛛网膜。 （从42引用丘吉尔利文斯通的许可转载。） 神经组织和脑脊液的间隙之间不存在扩散的屏障。甚至大分子可以从脑脊液空间（202）通过扩散进入神经组织的间隙空间。脑脊液空间和大脑的间隙空间之间的交换的研究用于患者心室内接受两性霉素B：脑脊液