2015 肺癌转化性研究热点进展.pdfVIP

肺癌转化性研究热点 驱动基因或信号通路 张绪超 华南理工大学 临床医学中心 广东省医学科学院 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 华南临床基因检测中心 内容 1. 时空异质性与驱动基因靶点分型 - 驱动基因、驱动变异 2. 研究与实践：多基因检测的应用 3. 分子分型的趋势： - 通路 - 靶向治疗耐药机制 4. 免疫靶向治疗、预测标志物及机制 肿瘤的恶性特征（疾病机制）异质性 anti-PD1, anti-PDL1,… Source: Dauglas Hanahan, Robert Winberg, 2011, Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j .cell.2011.02.013) 肿瘤的“细胞”异质性 • 不同肿瘤微环境： –原发灶 –浸润灶 –转移灶 • 细胞异质性： –肿瘤细胞 –基质细胞 –免疫炎症细胞 –内皮细胞 –…… Cell, 2011,144:646 肿瘤的“分子”异质性与“分枝进化” 63%-69%的分子变异是瘤内区域异质性的分布 Gerlinger et al. 2012 , NEJM 时空进化连续性：细胞、基因/基因组变异的异质性 e • 个体间异质性 c • 瘤灶内异质性 a p • 瘤灶间异质性 S • 转移灶内异质性 Time Bert Vogelstein et al. Cancer Genome Landscapes. 1546 (2013); 339 Science 肿瘤异质性的临床意义 • 主要驱动基因分型：可作用靶点的分子分型 • 耐药的克隆性进化（Darwinian selection） • 疾病转移机制及对策 • 免疫治疗等的预测标志物 • … 瘤内抑制性与mTOR抑制剂耐药的亚克隆 敏感病灶部分 耐药病灶部分 Gerlinger et al. 2012 , NEJM 肺癌瘤内异质性 进化实例 • 存在主干和分枝驱动基因 • 分子异质性较强的患者相对容易复发 Elza C. de Bruin, et al. Science 10 October 2014: 251-256. Jianjun Zhang, et al. Science 10 October 2014: 256-259. EGFR三代药物靶向治疗耐药异质性 耐药分子异质性