合理用药-首都医科大学附属北京佑安医院.PDF

《佑安药讯》2015年第1期 合理用药 核苷酸类抗乙肝病毒药：小心范可尼综合征 边赛男 刘晓清 侍效春 夏维波 口服抗乙肝病毒核苷（ ）类似物主要包 的依赖于ATP 的药物外排泵，主要介导ADV 的 括核苷类似物 （拉米夫定、恩替卡韦、替比夫 主动分泌排出体外，药物相互竞争作用可以减少 定等）及核苷酸类似物 （阿德福韦酯、替诺福 ADV 的排出，使近端肾小管内药物浓度升高，增 韦等）。其中，核苷酸类药物由肾小球滤过后 加肾毒性。TFV 肾损害机制与ADV类似。 以原形由肾小管主动分泌排出体外，易在近端 核苷酸类药物致范可尼综合征临床表 肾小管上皮细胞内蓄积，从而产生肾毒性。阿 1.症状及体征：所有患者均有骨痛，5例伴 德福韦酯（ADV）于 2002 年被批准用于治 肌力下降。 疗慢性乙型肝炎（CHB），2005 年在中国上市， 2.范可尼综合征是一种肾小管功能障碍性疾 至 2008 年，全世界服用 ADV 的人数约 41 病，主要是近端肾小管上皮细胞损伤引起的复合 万人/年。替诺福韦（TFV）用于治疗成人CHB 性转运功能障碍，以尿葡萄糖、氨基 、磷酸盐、 目前正在中国进行Ⅲ期临床试验，不久将在中 尿酸丢失较突出，亦可有小分子量蛋白及电解质 国批准使用。通常认为 ADV 10mg/d 的剂量 丢失等，由此可引起低磷血症、低钾血症、低钙 较安全，但近年来有文献报道治疗 CHB 时 血症和骨质疏松等。成年人获得性范可尼综合征 10mg/d 也可以引起肾毒性，主要为近端肾小 往往以骨质疏松为突出表现。 管损害，可表现为范可尼综合征。TFV 肾脏 核苷酸类药物致范可尼综合征的诊断与鉴 损害也有报道。 别诊断 因此核苷酸类药物肾毒性已成为不容忽 1．有核苷酸类药物服用史。 视的问题，临床医师需提高对该类药物肾毒性 2．临床表现：起病隐匿，早期可无明显症 的认识，以早期发现，早期治疗。 状，后期骨痛较为突出，可有肌力下降。 据文献报道，ADV 肾毒性主要与下列因 3．辅助检查：近端肾小管功能受损表现如 素有关：（1）剂量及服药时间；（2）既往有肾 氨基酸尿、磷酸盐尿、肾性糖尿、肾小管性蛋白 损伤病史；（3）合并用肾毒性药物；（4）儿童、 尿、低磷血症、低尿酸血症、低钾血症等，一般 老年人或低体重者；（5）遗传因素。 以氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿为基本诊断指 核苷酸类药物肾损害机制 标。 该类药物主要经肾小管主动分泌排出体 4．需与下列疾病相鉴别：先天遗传因素如 外，易对肾小管造成损害。ADV 引起的近端 胱氨酸贮积症、糖原贮积病、Low 综合征等引 肾小管病变被认为是直接肾毒性和线粒体毒 起的范可尼综合征及其他药物、毒物所致的近端 性所致。其肾毒性主要与人近端肾小管的有机 肾小管损伤。停药后肾损害恢复亦支持该诊断。 阴离子转运蛋白1 （HOAT-1）对药物的富集 核苷酸类药物致范可尼综合征的治疗 作用和多药耐药相关蛋白 2(Mrp2) 排泄药物 目前尚无文献报道统一治疗原则，关键是停 受阻有关。 用核苷酸类药物，改为其他种类抗病毒药物。 HOAT-1 对核苷酸类似物有较强的亲和 有研究推荐，严重低血磷的患者应予补磷治 力，可主动摄取ADV，使其在近端肾小管有 疗，一般使用磷酸钾或磷酸钠口服或静脉治疗， 较高浓度。Mrp2