第二章药物工艺路线的设计与选择.pptVIP

例1: 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚 已烯雌酚 已烷雌酚 已烷雌酚的合成路线： 水合肼还原 重氮化，水解 对硝基苯丙烷 例2：肌肉松弛药肌安松 3,4-二苯已烷双－对三甲基季铵二碘 例3： 抗麻风病药 氯法齐明(克风敏) N H N H 2 Cl N H Cl N H 2 N N Cl N H N H Cl N N Cl N H N C H ( C H 3 ) 2 Cl + FeCl 3 , EtOH NH 2 CH(CH 3 ) 2 120~140?? 2.2.3. 追溯求源法 ——从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。 抗霉菌药益康唑 装配，先C-N键，后C－O键，合理 追溯求源法还适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。 例2：止血药氨甲环酸（凝血酸Tranexamic acid) Diels－Alder反应 姜黄素（Curcumin) 乙酰丙酮 香兰醛 Claisen-Schmidt反应 O O 2.2.4. 模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。 如祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素都属于二氢黄酮类化合物。 因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。 查耳酮 黄连素（2－47)的合成路线设计 它是模拟巴马汀(Palmatine,2-48)和镇痛药延胡索酸乙素（四氢巴马汀硫酸盐，2-49)的合成方法。它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有异喹啉环的特点。 延胡索酸乙素 黄连素 巴马汀 从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。 二氢巴马汀 巴马汀 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。 近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料。 * 药物工艺路线的设计和选择 曹明卓 制药工程 第2章 药物工艺路线的设计和选择 2.1 概述 2.2 药物工艺路线的设计 2.3 药物工艺路线的评价与选择 2.1 概 述 2.1.1 基本概念 2.1.2 理想的药物工艺路线 2.1.3 新药的研究方法 2.1.4 仿制新药的研究方法 药物工艺路线——具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 全合成——一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 2.1.1 基本概念 1）化学合成途径简易； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理； 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。 2.1.4 理想的药物工艺路线 2.1.2 新药研究方法 通过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标化合物，有选出最佳有效化合物； 对被认为有开发前景的有效化合物，进行深入的药理学（药效学、毒理、药代学）和药剂学（化学稳定性和剂型、生物利用度等）研究。 注重产品质量、稳定性、药效，讲速度不讲究经济效益。 当IND在临床显示出优异特性和优良性质后，加紧工业大规模生产研究，确定药物工艺生产路线。