制药过程中氢化反应安全与环保.pptVIP

二、制药过程中氢化反应的安全与环保 制药生产过程中，催化氢化反应是指在催化剂的作用下氢分子加成到有机化合物的不饱和基团上的反应。在制药生产过程中氢化反应非常普遍,主要包括芳环加氢、氢解脱氮、氢解脱氧、烯烃加氢等几大反应类型。然而,在氢化反应过程中,氢气泄漏,压力过大,温度过高等都会导致发生危险。 （一）氢化反应过程 1、 芳环加氢反应 芳环加氢反应主要包括单环加氢和多环加氢,其基本反应过程都为苯环的加氢,其加氢反应过程被广泛用作医药、农药的重要中间体的制备。例如:4异丙基苯甲酸在二氧化铂催化下,加氢生成治疗糖尿病药物的那格列奈(nateghnide)中间体——4异丙基环己甲烷。 2、氢解脱氧反应 Clemmensen反应是典型的氢解脱氧反应,反应在酸性条件下用锌汞齐或锌粉把醛基、酮基还原成甲基和亚甲基。Wolff-Kishner黄鸣龙反应也是制药过程中常见的氢解脱氧反应。例如:在合成抗凝血药吲哚布芬(indobtlfen)过程中用无水有机溶剂(醚、四氢呋喃、乙酸酐)中,用干燥氯化氢与锌,于0℃左右反应,可还原羰基,扩大了该反应的应用范围。 4、烯烃加氢饱和 烯键和炔键都为易于氢化的官能团,催化剂，钯、铂、Raney镍等。 例如:心血管系统药物艾司洛尔(esmolol的中间体的制备,用催化氢化法选择性地还原炔键和烯键,得到产物。 二、氢化反应过程安全分析 氢化反应在制药过程应用非常广泛, 以邻羟基苯乙酸合成农药嘧菌酯的重要中间体邻羟基苯乙酸的合成工艺为例,对氢化过程进行安全分析。邻羟基苯乙酸常用的还原方法 (1)亚磷酸还原 亚磷酸可将邻羟基扁桃酸钠还原为邻羟基苯乙酸, （2）氯化亚锡还原 氯化亚锡将原料还原为邻羟基苯乙酸的过程中,本身被氧化为四氯化锡, 但是金属锡化合物容易造成环境污染,后处理过程较复杂,且工业品的价格较高。 (4)Raney Ni加氢还原 Raney Ni作为催化剂,使得邻羟基扁桃酸钠在常压或高压条件下为邻羟基苯乙酸. 三、氢化反应安全与环保技术 在药物合成过程中加氢催化反应是常见的反应类型,一般说来,低压氢化适用于双键。高压氢化适用于苯环、杂环等的加氢和羧酸衍生物的还原。实验室中的氢化反应相对来说还比较好控制,工业中的氢化反应存在各种安全隐患。 1、事故案例： a飞温 b氢气泄漏 c高温、高压设备缺陷 2、加氢催化剂的安全控制 催化氢化的关键是催化剂。它们大致分为两类:①低压氢化催化剂,主要是高活性的雷尼镍、铂、钯和铑,低压氢化可在0.1~0.4MPa和较低的温度下进行;② 高压氢化催化剂,主要是一般活性的雷尼镍和铬酸亚铜等。高压氢化通常在10~30MPa和较高的温度下进行。镍催化剂应用最广泛,有雷尼镍、硼化镍等各种类型。贵金属铂和钯催化剂的特点是催化活性高,其用量可比镍催化剂少得多。用铂作催化剂时,大多数烯键可在低于100℃ 和常压的条件下还原。 (1)催化剂的燃烧危险性 金属催化剂等与有有机溶剂蒸气的空气摩擦时极容易引起火星,进而引发有机溶剂燃烧,所以在氢化反应时催化剂的使用要注意以下问题。 ① 当容器内已盛有醇、醚、烃等有机溶剂时,这些有机溶剂的蒸气就弥漫在液面上方,当加入的催化剂下落时,在空中同含有有机蒸气的空气摩擦,就会产生火星,开始在瓶口闪烁,如再不小心会引燃下面的有机溶剂或反应液,造成发生火灾的危险。 ② 雷尼镍具有很多微孔, 在催化剂的表面吸附有大量的活化氢,并且Ni本身的活性也很强,容易氧化,因此该类催化剂非常容易引起燃烧。一般在使用之前均放在有机溶剂中,如乙醇等。也可以采用钝化的方法,降低催化剂活性和形成一层保护膜等,如使用NaOH稀溶液,使骨架镍表面形成很薄的氧化膜,钝化后的骨架镍催化剂可以与空气接触,在使用前需先用氢气将其还原。 ③ 加氢反应使用的钯碳,要快速加入到反应釜中的溶液液面下。反应结束对催化剂钯炭的处理也要特别小心。加氢反应釜反应结束后先冷却、放氢气、充氮气、排气,然后加压过滤掉钯炭。如若热抽滤需将氢气排净再进行压滤。所用催化剂用溶剂冲洗,密封保存。氢化反应需检查好装置的密封性,阀门开关和安全阀,确保不漏气,不漏液,还要检查釜上的压力表和温度计,需要定期矫正。 工艺操作方面注意以下几种解决方法。 ① 先加催化剂,再加溶剂和反应底物。 ② 如果已加了有机溶剂,要是反应不忌水,可用水拌湿催化剂再加人,比较安全。也可以用相应的溶剂拌湿催化剂后再加人。 ③ 如果已加了溶剂,可以向容器放人氮气或氩气等惰性气体后马上加人。 ④ 用橡皮管或玻璃管从高压釜内抽取反应液,在快要抽干时,提前解除真空,否则,含有有机蒸气的空气同管壁上的遗留催化剂摩擦,也会起火星,引起燃烧。也可以在快要抽干时,立即加人相应溶剂冲洗釜内壁,把釜内壁和管内壁的遗留催化剂全部抽到接收