一、离子通道筛选方案.PDFVIP

一、离子通道筛选方案 离子通道药物筛选简介 离子通道是一类由基因编码，位于细胞膜上的跨膜蛋白， 是各种无机离子跨膜被动运输的通路。现已有406种编码离子 通道的人类基因被鉴定出来，可分为100类左右。离子通道广 泛分布于每一种细胞上。细胞膜上离子通道的结构和功能正常 是维持生命过程的基础，因基因突变或药物作用而导致的离子 通道结构改变和功能障碍与一系列疾病的发生和发展有关，被 称作离子通道病。近年来，以离子通道为靶点的药物开发也越 来越受关注，成为药物筛选的第三大靶点。 另一方面，在药物早期的安全性筛选过程中，对hERG通道 的毒副作用检测已经变成必需的步骤。hERG通道产生的电流 是心室复极中最重要的电流。通道被药物抑制后直接导致Long QT综合症，很可能演变成尖端扭转型室性心动过速，心室纤 颤，直至猝死。 目前发现几乎所有的临床药物所至的LQT或者 TdP都作用于hERG，且导致hERG抑制的药物在化学结构上 没有明显的共性，从而很难预测，仅有通过实验的方式给予解 决。2004年, ICH和美国FDA都颁布关于非临床检测Ikr(其中 主要是hERG)的规章，要求药物上市时必须提供作用于离子通 道的电流变化数据，否则新药不得用于临床。为此,新的早期药 物安全评测方式需要引入制药研发过程中，以便及早发现候选 化合物潜在的心