生产厂家目前代表通用名双膦酸盐分类Alendrinate.PPT

双膦酸盐类药物的研究进展 上海长征医院 王杰军 双磷酸盐药物的分类与进展 骨破坏的机理 含氮双磷酸盐作用的分子机制 对0.1 μM 双磷酸盐处理的J774细胞抑制法尼基二磷酸盐合成酶活性 含氮双磷酸盐抑制兔破骨细胞蛋白异戊烯多转酶 含氮双磷酸盐激活兔破骨细胞中Caspase-3样蛋白酶 含氮双磷酸盐促进破骨细胞凋亡 双膦酸盐的抗癌作用 唑来膦酸临床前期的抗肿瘤效应 在体外抑制各种人肿瘤细胞株的增殖和降低其存活能力 在体外诱导各种人肿瘤细胞株的凋亡 在体外抑制人乳腺癌细胞侵入细胞外基质 在体外抑制人内皮细胞增殖 在体内抑制血管形成 与抗癌药物具有强的协同作用 唑来膦酸减少 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞存活能力 唑来膦酸降低肿瘤细胞存活能力但对正常成纤维细胞无影响 唑来膦酸诱导人Hs-578t 乳腺癌细胞凋亡 唑来膦酸与Paclitaxel 诱导乳腺癌细胞凋亡的协同作用 唑来膦酸和Tamoxifen诱导乳腺癌细胞凋亡的协同作用 唑来膦酸减少人乳腺癌细胞对裸鼠的骨损害 唑来膦酸抑制人脐静脉内皮细胞增殖 唑来膦酸：抗肿瘤潜能 对小鼠生长因子预埋模型，低剂量的唑来膦酸抑制血管形成* 正在进行的唑来膦酸抗肿瘤活性研究 体外与抗肿瘤药物的协同研究 对裸鼠模型中骨和软组织转移的抑制活性研究 对肿瘤多药耐药的逆转研究 -对诱导细胞凋亡机制中的分子定位研究 前 景 目前进行中的临床前研究包括： 在动物模型的抗肿瘤作用 骨转移 内脏软组织转移 原发肿瘤 对与骨转移有关的疼痛的作用 与免疫系统组分（例如细胞因子、生长因子、?/? T细胞）的相互作用 * Wood J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:664a. Abstract 2620. Zol, μg/kg SC bFGF-诱导的血管形成抑制率 % 组织湿重 0 25 50 75 100 1 10 100 血含量 谢 谢！ * 瑞士 德国 美国 瑞士 芬兰 美国 上市国家 默沙东制药 福善美 1998年 阿伦膦酸钠 Alendrinate 2004年 2001年 1996年 1988年 1996年 国内上市时间 江苏正大天晴药业 天晴依泰 唑来膦酸 Zoledronate 河北医科大学生物工程中心 艾 本 伊班膦酸钠 Ibandronate 诺华制药 深圳海王制药 阿可达 博 宁 帕米膦酸二钠 Pamidronate 德国先灵制药 南京制药 骨 膦 固 令 氯屈膦酸钠 Clodronate 江苏正大天晴药业 成都制药厂 依 膦 邦得林 依替膦酸钠 (Etidronate) 生产厂家 目前代表 通用名 双 膦 酸 盐 分 类 Alendrinate 、Ibandronate 抑制 GTP结合蛋白 转录后的修饰 破骨细胞活性丧失 破骨细胞调亡 Clodronate 细胞内 代谢形成 β – γ 亚甲蓝 累积 破骨细胞活性降低 含氨基 不含氨基 O HO P OH Cl C Cl HO P OH O 氯屈磷酸钠 （一代） O HO P ONa H2NCH2 C OH HO P ONa O 帕米磷酸二钠 （二代） O HO P ONa CH3(CH2)4NCH2CH2 C OHH2O CH2 HO P OH O 伊班磷酸钠（三代） Ref1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Ref2. Green JR, Seltenmeyer Y, Jaeggi KA, Widler L. Renal tolerability profile of novel, potent bisphosphonates in two short-term rat models. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230. 唑来膦酸 最新一代、强效双磷酸盐1