《PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药应用》.ppt

* PD-1/PDL-1单抗的临床应用 PP-PM-CN-0707 刘军清 安阳地区医院 复杂的肿瘤：免疫系统 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10. 传统治疗锦上添花 Checkpoint抑制剂开疆辟土 肿瘤细胞抗原释放 (肿瘤细胞) 肿瘤抗原提呈 启动和激活 (APCs和T细胞) T细胞转运至肿瘤 (CTLs) T细胞浸润进肿瘤 T细胞识别肿瘤细胞 杀灭肿瘤细胞 肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸 肿瘤抗原表达下调 与免疫细胞Cross-talk导致微环境中的免疫抑制增强 免疫抑制性细胞因子水平升高 免疫检查点蛋白(checkpoint protein)过表达，如PD-1/PD-L1 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7. Stromal PD-L1 modulation of T cells Immune cell modulation of T cells PD-L1/PD-1-mediated inhibition oftumor cell killing IFNg-mediatedupregulation of tumor PD-L1 Priming and activation of T cells PD-L2-mediated inhibition of TH2 T cells receptor B7.1 免疫检查点抑制剂可有效治疗肿瘤 TCR TCR 激活(细胞因子，溶解，扩散，迁移至肿瘤) CTLA-4 通路 PD-1 pathway Anti-CTLA-4 Anti-PD-1/PD-L1 淋巴结 肿瘤微环境 Anti-PD-1 Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. CTLA-4是一种白细胞分化抗原，也是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。 绪论 肿瘤逃逸是目前肿瘤免疫治疗公认的障碍。患者肿瘤细胞自身的缺陷和免疫系统的功能障碍一起作用促进了肿瘤的疯狂生长。T细胞在免疫治疗肿瘤的过程中处于中心地位，如果能调动体内的杀伤武器，那将是最有效的也是最安全的治疗肿瘤的途径。 肿瘤的免疫逃逸机制与机体对肿瘤的免疫应答之间存在着极为复杂的关系。肿瘤免疫治疗的过程中早期肿瘤特异性的CD8+T细胞是激活的，随着肿瘤生长到后期失去了杀伤的功能；IFN-r的分泌功能持续增强，肿瘤产生抵抗力。总而言之，无论是通过调节因子还是免疫细胞的修饰都是为了极大限度的提高病人自身的免疫系统反应。不但要在体内激活原有自身的免疫系统反应，还要让已经调动的反应持续增强才是免疫治疗肿瘤的策略。 T细胞的活化除了需要通过APC递呈MHC-抗原肽给抗原特异性T细胞提供第一信号外，还需要一系列协同刺激分子提供第二信号，进而才能使T细胞达到生理活化阈值产生正常的免疫应答，这在理论上更好地解释了免疫系统对自身和非自身抗原产生免疫学应答时精确而微妙的调节机制。如果缺少共刺激分子提供的第二信号，将会导致T细胞的无反应性或特异性免疫耐受甚至进入凋亡，因此，正性和负性协同刺激信号的调节及两者之间的平衡在极体免疫应答的整个过程中起着重要的调节作用。 * PD-1/PD-L1简介 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。 PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。 PD-L1(B7-H1)属于B7家族，具有IgV和IgC样区、跨膜区及胞浆区尾部，PD-L1与其T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用；该分子具有广泛的组织表达谱，在一些肿瘤细胞系上有较高的表达，许多研究均表明其与肿瘤的免疫逃逸机制相关。肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，且表达广泛，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。转染PD-L1基因的P8