临床抗肿瘤药物ppt课件.ppt

蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上并使其磷酸化，经磷酸化的蛋白质可通过复杂的信号转导途径作用于一系列底物蛋白，并产生多种生物学效应，调节细胞的生长、分化、黏附、运动和死亡，与包括肿瘤在内的许多人类疾病相关。 人类基因组中，PTK家族含90种不同的TK分属30个亚家族，其中20个亚家族共58种为受体型，10个亚家族共32种为非受体型。 酪氨酸激酶（TK）机理作用 抑制剂的化学结构不同，抑制细胞内信号通路靶激酶也不相同。 第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制作用虽已获得临床研究支持，但临床应用中发现其有效率仅为9％-18％ ，且会引起肿瘤细胞的耐药，由此可见，单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果 目前研发热点主要集中在多靶点酪氨酸激酶抑制剂。了解细胞中信号转导复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在的多种途径。 多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，此类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤同样有效。 美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。 表皮生长因子受体（EGFR）简介 EGFR-TK是RTK家族成员，其介导的细胞信号通路在肿瘤的形成和发展过程中起重要作用。 EGFR-TK在许多不同的实体瘤患者中过度表达，使细胞生长失控，常与预后不良、放化疗抗性、肿瘤血管形成和肿瘤转移有关，已成为肿瘤治疗的理想靶点。 目前已上市的PTKIs及其结构 DNA EGFR 抑制剂作用机制 Membrane Extracellular Intracellular R K R K EGFR-TKI EGFR-TKI ? ? Signalling Proliferation Cell survival (anti-apoptosis) Growth factors Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity Angiogenesis Metastasis ? R, epidermal growth factor receptor EGF/TGFα Antibody 小分子酪氨酸激抑制剂 代表药物临床应用 2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基 因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。 伊马替尼（Imatinib，格列卫) 临床适应症 用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者； 用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。 伊马替尼可能作用机制 用法用量 开始剂量 ：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日 ； 对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服。 宜在进餐时服药，只要有效，就应持续服用。 ATP 结合受体激酶部分 剂量调整 如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600 mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消。 下列情况中必须调整剂量 ：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整 ：如胆红素升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒细胞或血小板减少时剂量调整 加速期或急变期 ：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少，建议剂量减少到400 mg/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300 mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥ 1.0×109/L和血小板≥ 20×109/L。再用时剂量为300 mg/日。 α-干扰素治疗失败后慢性期患者 ：当中性粒细胞1.0×109/L和/或血小板50×109/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥ 1.5×109/L和血小板≥ 75×109/L时再恢复用药，剂量为400 mg/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300 mg/日。 用药