DNA甲基化——拨动肿瘤开关隐形之手.PDFVIP

DNA 甲基化——拨动肿瘤开关的隐形之手 技 导读 DNA 甲基化是表观遗传调控的一种，在DNA 甲基化转移酶（Dnmt）作用下将甲 科 基选择性的添加在 C 或 G 碱基上。基因启动子甲基化以后基因表达就会减弱甚 至关闭，简单来说就是基因的开关。DNA 甲基化与恶性肿瘤的发生密切相关， 几乎所有肿瘤中都会伴随 DNA 甲基化的改变，多数发生在肿瘤早期，且常常高 景 甲基化与低甲基化并存：抑癌基因启动子甲基化后其表达受抑制就丧失了抑癌 功能，从而促进癌症的发生；低甲基化通常是整个基因组低甲基化或原癌基因 透 启动子低甲基化，前者会导致染色体结构稳定性降低，突变率增加，后者则会 激活原癌基因，诱导细胞癌变。总之，DNA 甲基化模式异常常导致抑癌基因失 活、原癌基因激活、染色体失稳、基因突变及 miRNA 表达失调，任何一方面异 常都有可能导致肿瘤的发生。 DNA 甲基化与抑癌基因失活 抑癌基因启动子区高甲基化可抑制基因表达，导致抑癌基因功能丧失。抑癌基 因失活是多种肿瘤发生过程的常见现象，是非常具有潜力的肿瘤早期诊断标志 物。 【案例1】肺癌：SHOX2 基因高甲基化与肺癌密切相关，有助于鉴别肺部良性病 变与恶性肿瘤。SHOX2 甲基化检测对肺癌诊断的特异性高达95%，灵敏度为 68%。且对肺鳞癌和小细胞肺癌的诊断灵敏度更高，分别为82%和 97%，目前已 获 CE 批准应用于临床。此外，RASSF1A 作为一种新型的肿瘤抑制基因，其甲基 化与肺癌发生密切相关。研究发现 71％的NSCLC 细胞株和 44％的原发肺癌中存 在 RASSFlA 的甲基化，而在正常肺组织中却没有出现该基因的甲基化，且该基 因的甲基化与患者的年龄、性别以及肿瘤的组织类型、分化程度和病理分型无 明显相关性。两者相结合将有效提高对肺癌诊断的特异性。 【案例2】结直肠癌：研究发现SEPT9 基因在结直肠癌发生发展过程中常被甲 基化，甲基化率高达 90%以上。多个临床中心实验研究表明SEPT9 基因甲基化 可作为结直肠癌早期诊断最佳生物标志物之一。《2015 年美国癌症筛查指南》 技 明确提出将DNA 甲基化检测列入结直肠癌筛查的可选指标。 DNA 甲基化与癌基因激活 科 癌基因重新激活是癌变过程中常见变化之一，癌基因激活是促进细胞癌变的重 要因素。而原癌基因启动子的去甲基化是其激活的重要原因。 景 【案例1】直肠癌：早期直肠癌中LINE-1 启动子区甲基化水平显著降低，是增 加直肠癌病死率的独立危险因子。 透 【案例2】乳腺癌：乳腺癌组织中白介素-10 （IL-10）启动子甲基化水平远低 于正常组织，其低甲基化与 KI-67 高表达显著相关。 DNA 甲基化与染色体失稳 恶性肿瘤细胞中常见整体基因组低甲基化。低甲基化可导致基因突变率提高， 增加杂合性缺失、降低染色体凝聚度、改变原有构象，使其更易受外界因素的 影响。 【案例】肝癌全基因组呈低甲基化：肝脏全基因组低甲基化主要发生在DNA 重 复序列，影响基因组甲基化区重复序列的稳定性，使得长核苷酸元件 LINE-1、 逆转录病毒脑池内 A 颗粒及 Alu 序列因去甲基化而重新活跃。 DNA 甲基化与基因突变 DNA 甲基化引起基因突变主要是由于DMT 催化反应形成。DMT 可以加快胞嘧啶的 脱氨成为尿嘧啶，并封闭尿嘧啶的修复,最终完成胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变，产 生 T:G 的错配，在DNA 复制过程中，改变遗传信息。 【案例】抑癌基因p53 的突变与很多癌症相关，如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃 癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道 癌、肺癌、成骨 肉瘤等。50%的实体肿瘤患者出现p53 基因突变，突变中 24% 是 CpG 甲基化后脱氨引起的C→T 突变。 DNA 甲基化与miRNA 表达失活 技 miRNA 在很多生物过程和细胞途径中扮演着非常重要的角色，通过抑制目标基 因的表达实现对细胞生物学功能的调控。恶性肿瘤中常常出现 miRNA 表达缺 失，这主要是由于