化学生物研究进展(精品·公开课件).ppt

化学生物学研究进展 马 林 一、化学生物学方法 20世纪80年代，随着生命科学?材料科学和生物技术等研究领域的发展，诞生了一大批边缘学科，化学生物学就是其中之一。 化学生物学是用化学的理论?研究方法和手段从分子或亚分子水平去探索生物医学问题的一个新的研究领域。它融合了传统的天然产物化学?生物有机化学?生物无机化学?生物化学?药物化学?晶体化学?波谱学和信息化学等学科的特点和研究方法，从更深层面去研究生命现象和生命过程? 化学与生物学的融合带来化学生物学科的形成和快速发展，这已是不争的事实? 化学生物学的研究内容 化学生物学研究一般都是从对生物体的生理或病理过程具有调控作用的小分子生物活性物质开始，研究其结构，发现其在生物体中的靶分子，研究这些物质与生物体靶分子的相互作用， 进一步采用化学方法改造其结构，创制具有某种特异性质的新颖生物活性物质，探讨其结构与活性关系和作用机制，阐明生理或病理过程的发生、发展与调控机制，揭示生命过程的秘密，并进一步从中发展出新的诊断与治疗方法或药物。 国际学术界认为化学生物学包括： 蛋白质组学和基因组学（proteomics and genomics）、 分析技术（analytical technique）、 生物无机化学（bioinorganic chemistry）、 生物有机化学（bioorganic chemistry）、 组合化学（combinatorial chemistry）、 生物高分子（biopolymer）、 生物催化与生物转化（biocatalysis and biotransformation）、 作用机制（mechanism）、 模拟体系（model system） 下一代疗法（next generation theraoeutics）等。 化学遗传学方法的基本步骤 1，化合物的高通量、快速合成、分离、分析； 2，生物体系的小分子调控中，分子识别和分子间相互作用的化学基础研究； 3，化学遗传学-采用小分子活性化合物作为探针，探索和控制细胞过程。 化学蛋白质组学 二，化学生物学需要化学做什么？ 根据化学生物学的研究-尤其是化学遗传学或者化学基因组学的研究方法，可以看出进行化学生物学研究首先需要构建化合物库，小则几十种化合物，多则上万种化合物，涉及到快速合成、快速分离分析，然后进行生物活性筛选；最后才能进入生物学研究阶段。其特点是： （1）化合物合成量少，一般mg级足够。 （2）化合物种数多，需要简单的合成反应，快速合成。 （3）需要快速分离纯化化合物。 （4）需要快速筛选化合物的生物活性。 可见传统的合成、分离、分析方法已经无法满足化学生物学研究的需求。 （1）当合成化合物的主体原料合成后，传统的大烧瓶回流反应，大高压釜加氢还原反应等合成技术无法使用。 （2）由于合成的化合物量小，传统的浓缩、蒸馏、分馏等分离技术已经不适用。 （3）由于合成的化合物数目多，传统的一个一个的合成已经无法满足需要。 因此，化学生物学的发展自然的推动着化学合成、分离、分析技术发进步。 1，高通量合成技术 随着酶和受体作为药物治疗靶点的不断阐明，药物自动化快速筛选方法的不断出现，筛选的效率已非常高，但样品的来源却远远跟不上，科学家们便把注意力转入合成大数目的化合物群，即化合物库。组合化学应运而生。 组合化学，亦称同步多重合成化学或组合合成化学，是一种将化学合成、组合理论、计算机辅助设计和机械手结为一体的技术，属于边缘学科。它是在不同结构的构建模块之间以共价键系统、反复地进行连结，从而产生一批不同的分子实体的方法。由此，各种可以同时进行多种化合物的合成技术-高通量合成技术应运而生。 （1）组合合成技术 组合化学是在合成多肽的基础上发展起来的一项快速高效的合成技术。早在1963年，Merrifield固相多肽合成法就为组合化学奠定了基础，并因此获得了诺贝尔奖。 上世纪80年代中期，Geysen用96孔板在高分子链上首次合成多肽成功，标志着组合合成的开始；此后,新固相合成方法如相继发表；为了确定混合产物的成分,密码标记和解密技术以及产物追踪技术也发展起来； 到了90年代初,以合成小分子为主的平行单分子合成技术发展成为组合合成的主要技术；90年代后期,组合化学被推广应用于新材料和新型催化剂的研究。 ①固相合成反应 从1992年到1999年组合化学快速发展的整个阶段看,固相反应一直占据着主要地位。这说明固相合成有其重要的优点：它可用过量试剂使反应完全；过滤就能分离纯化产物；产物易于提纯则更适于多步反应；另外，操作简单有利于自动化，因此也得以快速发展。 近年来,固相合成杂环类取得很大成功。如已成功合成烷基四唑类衍生物、含2-氨基硫酚的杂环、四取代吡咯、Indolizidine和Quinozidine衍生物