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临床研究方案设计要点解析 　　【摘要】药物临床试验目的是确证药物的安全性和有效性，但最根本的目标是为了更合理的使用药物、更有效的改善患者的生活质量。对照研究是临床研究经常采用的一种方法，在开展药物对照试验时，合理选择对照药物是一个关键点、亦是难点。分析试验目的、结合不同的医疗需求，合理选择对照药物进行临床研究方案设计，可以使临床试验给医疗工作带来的价值更大。本文结合实例简要介绍如何选择对照药物。　　【关键词】临床研究；临床试验；对照研究；对照药物　　药物临床试验是指任何在人体（患者或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性[1,2]。开展药物临床试验的根本目的是提升医疗水平，改进患者的生活质量。设置对照组是药物临床试验中经常采用的一种研究方法，其主要目的是将受试药物带来的效力（如疾病的变化、不良事件发生率甚至生存质量、经济学指标等）与其他的因素区分出来，例如不同的严重程度、治疗手段、研究者主观意愿及其他干扰因素。因此合理设置对照组显得尤为重要，特别是上市后临床研究对照组的设置更应结合根本需求，才能事半功倍。在前述介绍临床研究注册平台[3]和选题[4]的基础上，本文结合实例将对照药物的选择进行介绍。　　1安慰剂对照试验　　安慰剂（placebo）对照的临床试验常用于轻症或功能性疾病患者，此时试验药物作用较弱，使用安慰剂可以用来确定药物本身是否有肯定的治疗作用[5]。此外，若目标疾病尚无有效药物治疗或为自限性疾病时，亦选择安慰剂作为对照。设置安慰剂对照的优点在于能够避免因研究者、受试者、参与评价疗效及安全性的其他工作人员等因主观因素造成的偏倚。尽管安慰剂的优点明显，操作亦简单。然而，就目前大多数疾病而言，有一种及以上安全有效的药物可供选择，因此无论是否疾病轻重，给予患者安慰剂都不合乎伦理要求。这就使得安慰剂对照常常在伦理方面遭受质疑；再者，在研究价值上单纯证明试验药物相对于安慰剂而言是有效的还是不够的。相比之下，选择阳性药物作为对照则更能满足研究设计的根本需求，保证患者在有效医治的环境下还能验证试验药物的真实特点。例如，固定矫治器现已大量应用于正畸临床，正畸患者初粘上固定矫治器后会出现不同程度的疼痛和不适，这种疼痛和不适可以服药亦可不用服药。在采用布洛芬缓释剂进行减轻固定正畸治疗初始疼痛的研究时，就采用了安慰剂对照，使用了随机双盲对照试验设计。　　2阳性对照试验阳性对照药物的选择标准大致可以分为以下4种情况。　　选择经典药物　　当某疾病已有疗效确切的经典药物时，该领域的新药研发通常无法绕过与这些经典药物之间的对照试验。此时试验设计类型为优效性设计或非劣效/等效性设计[7]。选择经典药物作为对照时，通常选择被广泛认可的相对较新的药物。通过跟经典药物的比较并以此为标杆，找到试验药物的定位；若是非劣效性结果，新药如果能在安全性、便利性方面有所进步，同样可能带来很好的应用价值。例如，对于深部真菌感染的治疗，近半个世纪以来只有两性霉素B可以选择。尽管因两性霉素B具有肾毒性而进行了优化（如做成脂质体等），也逐步有了其他新的抗真菌药可供选择。但是近年来上市的新药，仍然必须要用两性霉素B作为对照，证实试验药物治疗深部真菌感染的疗效优于或不劣于两性霉素B；同时，试验新药的安全性优于两性霉素B才会进一步开展其他的临床试验。因此，在深部真菌感染领域，经典的两性霉素B是其他新药进入这个领域的门槛。　　选择指南推荐的一线药物　　临床实践指南是医生临床用药时最基本的参考依据，特别是循证研发的临床实践指南，均基于经过系统化评价与合成的证据而形成，提供了治疗的“金标准”[8]。因此，以指南中药物作为阳性对照，更易获得伦理支持和试验结论的说服力。选择临床实践指南中推荐的一线药物作为阳性对照药的前提通常也是对于试验药物没有得到广泛认知、相对较新的药物而言的。例如，近些年新研发或上市的新型抗凝药物层出不穷，已经上市的Xa因子抑制剂、Ⅱa因子抑制剂等均要与低分子肝素进行比较，即便是那些先上市且已证明较低分子肝素优效的药物。选择其他阳性药物作为新抗凝药物的对照药，仍然不及使用低分子肝素作为对照药更具有说服力。再者，如果某种药物不是新药，但其在疾病领域的相关临床实践指南推荐的地位深入人心且疗效确切的药物，那么该药物若能与金标准的推荐进行比较且有非劣效的表现，进而再分析疾病的需求和药物特性，为患者带来更多获益，也是一种有价值的思路。例如，氯吡格雷、阿司匹林目前在抗血小板聚集的领域具有着不可取代的地位，然而相关疾病的治疗需求并未得到完美的解决，这就是需要临床试验设计者去思考和挖掘的地方。　　选择广泛被认可的治疗方案　　对于药物治