Tau蛋白过度磷酸化机制和其在阿尔茨海默病神经元变性中.PDFVIP

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2012, 39(8): 771~777 由于目前国际对神经变性的本质和结局没有明确意义 更没有特异性分子标识 造成在阿尔茨海 默病 AD 研究中常常用凋亡或坏死的指标评价变性 我们认为 神经变性是受独特机制有序调控 渊 冤 的一种慢性细胞死亡 阐明相关调控机制对发现神经变性特异性分子标识 建立有效干预措施至关 尧 重要 要要要 建枝 Tau 白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默 病神经元变性中的作用* ** 王建枝 田 青 (教育部神经系统重大疾病重点实验室，华中科技大学同济医学院病理生理系，武汉430030) 摘要 Tau 蛋白是神经元中含量最高的微管相关蛋白，其经典生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性 在阿尔茨海 默病(Alzheimers disease，AD)患者，异常过度磷酸化的Tau 蛋白以配对螺旋丝结构形成神经原纤维缠结并在神经元内聚积 大量研究提示，Tau 蛋白异常在AD 患者神经 性和学习记忆障碍的发生发展中起重要作用 本课题组对Tau 蛋白异常磷酸 化的机制及其对细胞的影响进行了系列研究，发现Tau 蛋白表达和磷酸化具有调节细胞生存命运的新功能，并由此对AD 神 经细胞 性的本质提出了新见解 本文主要综述作者实验室有关Tau 蛋白的部分研究结果 关键词 阿尔茨海默病，Tau ，磷酸化，蛋白激酶，磷酸酯酶，神经元，神经 性 学科分类号 R749.1 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2012.00333 至今尚未在AD 患者中发现Tau 基因突 ，因 1 Tau 白过度磷酸化的机制 此，对Tau 蛋白的研究主要集中在蛋白质翻译后修 饰 在已经报道的Tau 蛋白修饰中，对异常过度磷 Tau 蛋白是维系神经元骨架系统稳定的重要分 酸化的研究最为深入 蛋白激酶活性增高和/ 或磷 子 在阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD) 患 酸酯酶活性降低是导致Tau 蛋白过度磷酸化的直接 者，Tau 蛋白被异常过度磷酸化，并以配对螺旋丝 原因 在众多的蛋白激酶和磷酸酯酶中，糖原合酶 [1] 国外的 结构形成神经原纤维缠结在细胞内聚积 激酶3 (GSK-3 )( 图1)和蛋白磷酸酯酶2A(PP2A) 研究报道，AD 患者脑内神经原纤维缠结的数量与 ( 图2) 分别在Tau 蛋白过度磷酸化中发挥重要作 其临床痴呆程度呈正相关；异常Tau/ 缠结从内嗅 用[4-6] 皮质向海马和大脑皮层传播发展与患者临床表现吻 合，是目前国际评估AD 病程进展的金标准( 即 Braak 分级)[2] ；最近的研究显示， - 淀粉样蛋白