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制药工艺学伏立康唑生产工艺
伏立康唑的生产工艺;目录;伏立康唑的概况;特点:咪唑类抗真菌药,其抗真菌谱广,真菌对其产生耐药性较 缓慢,毒性小,可迅速吸收,生物利用度高.不良反应主要表现为视力障碍,但属一过性,停药后即可恢复正常.
用 途 :伏立康唑是第二代三唑类广谱抗真菌药物,能有效抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶,阻断麦角甾醇生物合成,从而影响细胞膜的流动性、通透性,在体内、外具有广泛的抗真菌活性。
意义:近年来随着器官移植,免疫抑制剂,肾上腺皮质激素广谱抗生素应用的增多,真菌病的发病率呈上升趋势,因此有效控制真菌病发病具有重要的临床意义。
;伏立康唑的合成路线;;;;合成路线之四如图2-4所示
路线以5-氟尿嘧啶为原料在POCl3作用下2位和4位上的羟基被氯取代得3,3在NaH作用下用α-甲基丙二酸二乙酯取代4-氯得到18，再水解脱羧得到19,19既可与8直接缩合也可经NBS溴代后再与8缩合得21后经Pd/C催化氢化得7??再拆分。
;;;以2-氟丙酰乙酸乙酯为中间体----合成路线之五
如图2-5
;路线五是以α-氟丙酰乙酸乙酯26为其中的中间体在甲醇钠作用下与甲脒乙酸盐环合得到4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶14，用POCl3氯代得到15再有NBS进行α-溴代得到16,16与锌粉作用形成的有机锌试剂与8缩合得17，经Pd/C催化氢化脱氯后重结晶得到7，最后拆分的产物。;伏立康唑的工艺路线;路线3是目前国内合成伏立康唑的主要合成路线，但由于其路线长且原材料成本较高，废液毒性大，污水处理成本高，造成总的生产成本较高，所以该药在国内市场上的售价也是较高的。路线5虽然产率低，但也有自身的优势：反应路线短，原料便宜，氟乙酸乙酯的价格约为5-氟尿嘧啶的二分之一，与路线3对比可知两条路线仅前面几步反应不同，后面的反应步骤几乎是一样的，后面几步反应的产率也较高。
建议：如果提高路线5前几步的反应收率，不但可以缩短生产周期，还可以大大降低反应成本，使更多的患者有条件得到更好的治疗。因此，对路线5进行优化很有必要。
;参考文献;谢谢观看
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