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智能生物响应材料的最新进展 　　最近，北卡罗来纳大学教堂山分校顾臻教授和生物材料界大牛Robert Langer（共同通讯作者）等在Nature Reviews Materials上发表综述概括了智能生物材料的最新进展，以及其设计原则、面临的挑战、未来的发展方向以及临床转化等 。　　1 简介　　最近，如何将刺激-响应的智能材料应用到生物医学中受到人们的广泛关注，这些应用包括药物递送、诊断、组织工程和生物医学设备。其中的研究焦点是设计生物相容性好、并且能对特定生物刺激（如生物信号、病理性异常）做出响应的材料，这些刺激响应可以增强材料和生物目标的作用或者激励药物的释放。　　为什么需要智能响应材料呢？在药物递送中，治疗效率直接与给药方法相关，这就要求药物的精确释放（box 1）；对于诊断来说，智能生物材料能够进行非侵入或者低程度侵入式的实时成像；在组织工程和再生医疗方面，智能生物材料能够与细胞交流和作用。　　生物响应材料通常可以分解为许多对生物敏感的功能片段，通过适当的方法将这些功能片段组建成需要的配方、支架或者装置。为了避开在临床转化中遇到的困难，作者讨论了智能生物材料的基本设计原则（主要是药物递送和组织工程）。　　Box 1 药物受控释放的生物响应模式。大部分的受控药物释放可以分成以下三类：直接激活、逐步激活和自调节激活。　　（a）直接激活 材料直接对目标生物体做出响应促进药物释放（b）逐步激活 材料被第一种生物刺激激活，在第二种刺激的作用下药物被释放（c）自调节激活 也叫信号反馈控制系统，在这种模式中，受到刺激时药物会直接释放，但是被释放的药物会影响周围的环境，反过来影响药物的释放，直到达到动态平衡　　2 对生理环境敏感　　病变（如癌症、自身免疫性疾病感染、心血管疾病等）通常会导致该区域生理环境发生特定的改变，这些改变就成为生物响应材料的理想目标。通常这些刺激可以分为三类：器官层次的刺激、与生理环境相关的刺激和细胞组分的刺激（图1）。　　图1?与生理学刺激因素相关的生理环境。生理环境的差异存在于器官、组织和细胞层次，并且与各类的病理学相关，如癌症、心血管疾病、糖尿病、中风、慢性创伤。ATP（三磷酸腺苷）、GI（肠胃）。　　 pH　　能对pH做出响应的材料通常能进行物理或化学的变化，如溶胀、收缩、离解、降解等（box 2），pH响应性来源于可电离基团的质子化或者化学键的酸降解。　　这些材料包括由丙烯酸、甲基丙烯酸、顺丁烯二酸酐、N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯聚合形成的聚合物。在制药工业上，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，一种美国食品药品监督管理局（FDA）许可的阳离子聚合物，在酸性条件下溶解度增加，已经被用来作为味觉掩体（在口腔中溶解度低，从而药物释放缓慢，使人感觉不到）。　　Box 2 典型的生物响应动作。生物响应材料能够与生物支架、装置等结合从而与生物刺激因素产生不同的作用，理想的生物响应行为是高选择性和高敏感性的，这就要求目标特异响应。如图中所示，刺激响应能通过物理变化、化学变化或者两者的结合实现。　　pH响应材料的设计与选择也与药物分子的性质有关，含有羟基的阴离子聚合物在碱性条件下溶解度更高，可以用来将对酸敏感的药物输运到肠中。聚阳离子作为非病毒运输基因的载体非常有吸引力，因为它能通过静电相互作用与带负电的核酸结合。虽然其它药物的效率和安全性能已经超过了聚乙烯亚胺，但是聚乙烯亚胺还是评估新的聚合物作为核酸运输载体的性能的标准，比如高产量的屏蔽种类聚β-氨基酯被作为制备聚阳离子的指导。另外由带相反电荷的两亲嵌段共聚物自组装形成的微囊是另一类对pH敏感的材料，比如pH敏感的肽双亲物可以被用来进行pH引发的可逆自组装（纳米纤维）。在DNA组装的纳米线团中，内涵体中pH的下降会释放被包围的脱氧核糖核酸酶（DNase），DNase会攻击DNA纳米线团，最终实现在细胞内的药物释放，这可以被认为是一个逐步激活系统（box 1）　　除了直接诱导药物释放外，生理环境中的pH梯度也可以用来实现药物的释放。在某些情况下，装饰有pH响应片段的纳米载体在弱酸性的肿瘤环境中会进行电荷转移，从而通过内吞作用被癌细胞摄取。这种电荷转移的方法也可以用来改善癌症诊断。pH敏感的细胞穿透肽（CPPs），可以被肿瘤处的酸性环境激活，从而促进其在肿瘤内的富集。在最近的研究中，树性分子共轭物前药可以在肿瘤内特异释放，由于其酰胺键在弱酸性的肿瘤环境中断裂。其它种类的生理环境pH梯度，如慢性伤口和发炎地点的酸化，也可以作为pH响应药物的目标。　　最近研究人员利用在酸性条件下稳定但是在中性环境下可溶的pH敏感超分子凝胶来制造可以安置在胃中的装置。超分子中的羟基在酸性环境中可以形成分子间氢键，从而形成弹性的含水超分子网络。然而在中性环境