肿瘤微环境-讲义教材.ppt

* 肿瘤微环境与肿瘤 2.1肿瘤微环境（TME），又称肿瘤基质（tumor stroma） 细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞 非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成 2 肿瘤微环境 hematological malignancies bone marrow stromal cells (BMSCs) endothelial cells monocytes macrophages osteoblasts osteoclasts natural killer (NK) cells various T and B cells solid tumors tumor cells stromal cells extracellular molecules cells TME immune cells neuroendocrine cells pericytes smoothmuscle cells vascular endothelial cells ECM cytokines chemokines 2 肿瘤微环境 2.2 肿瘤微环境特点： 低O2 pH减低 间质高压 血管高渗透性 炎症反应性 2 肿瘤微环境 2 肿瘤微环境 2.2.1 缺氧 2.2.2 PH减低 生理状态下，正常组织细胞外pH值介于7.2~7.4之间，然而恶性肿瘤组织细胞外pH介于6.5~6.9之间，说明肿瘤细胞外微环境普遍存在酸化。 2 肿瘤微环境 2 肿瘤微环境 2.2.3 间质高压 2 肿瘤微环境 2.2.4 肿瘤血管高渗透 肿瘤血管就是当肿瘤生长到1mm3时，分泌大量VEGF，诱使形成专属的肿瘤血管。 这些血管呈奇特的螺旋状且不规则，与人体正常血管不同，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、血管分布不均匀、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液增多以及血管黏度增加等。 2 肿瘤微环境 2.2.5 炎症性反应 2 肿瘤微环境 3.1 肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流 3 研究主要集中方向 从宏观上来讲，个体与社会、器官与机体都存在“cross talk”（交互对话）。 从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息的交流。 同样作为机体的异物--肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤微环境）之间也有着密切的信号交互。 3.1.1 成纤维细胞： 在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋白构成组织基底膜。 通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途径来促进细胞增殖和存活。 而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维细胞的功能外，最重要的特点是失去了可以返回到活化状态的前能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生MMPs、基质修饰酶如uPA，可以降解EMC） 3 研究主要集中方向 3.1.2免疫细胞 1.肿瘤相关吞噬细胞： M1是由干扰素Y(IFN-γ)激活，有促进炎症性的作用（通过活化NF-κB相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长。 M2是由IL-4、IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演进。 2.T细胞： 渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T细胞（T regulatory leucocytes (Tregs) ） 一方面可以通过产生IL-10和TGF-B抑制Tc细胞和NK细胞，另一方面通过结合消耗IL-2抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机体免疫力的目的。 3 研究主要集中方向 3.1.3干细胞： 肿瘤干细胞来源： 1.肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞 2.肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞 3.从血液循环或邻近组织招募。 间质干细胞： 肿瘤的浸润和MSCs的招