国家自然基金标书- 抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究.doc

PAGE PAGE 1 项目名称： 抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究 首席科学家： 毕国强 中国科学技术大学 起止年限： 2009.1至2013.8 依托部门： 中国科学院 一、研究内容 拟解决的关键科学问题： 基因组蓝图和外界环境因素共同决定着神经网络的结构和功能及其可塑性修饰，最终通过神经网络中高度协调的神经活动实现脑高级功能，如记忆、情绪等。这一复杂而精细的过程，经过突触联结的形成、可塑性修饰、衰老等环节，在一生中持续发育演化。早期发育的异常可能与抑郁症的发生有关，而晚期持续发育的异常则可能导致AD。神经发育的这些环节的关键分子细胞机理及其在神经网络和整体行为层次的表现，是本项目要研究的关键科学问题。在此基础上，我们将探索记忆、情绪等脑高级功能的神经发育机制以及抑郁症和AD的神经发育基础和可能的小分子调控途径。 主要研究内容： (1) 利用几千种果蝇突变体，筛选与神经发育和衰老密切相关的基因和验证学习记忆的损伤模型。 (2) 结合遗传学、电生理、行为学等方法研究神经发育和衰老的细胞分子机制，重点研究胰岛素信号通路在Aβ诱导的AD病理进程中的细胞分子和行为药理规律。 (3) 建立多种果蝇模型，进行小分子化合物作用靶点的分析。并进一步研究相关基因在哺乳动物模型中的作用和小分子化合物调控途径。 （4）利用人类原代培养神经元为实验模型，研究雌激素和雄激素对Hsp70的调节方式，并进一步探讨Hsp70对胞内Aβ毒性抑制作用的分子机制及通路。此研究的结果有利于对Hsp70细胞保护机制的探索，并为寻找早期AD的发病机制及可能的预防措施提供新的依据。 (5) 建立神经网络的结构和功能动态发育的离体实验系统，利用分子生物学、电生理、光学影像等方法，研究神经网络回响活动的动态性质，并分析其形成与演化中可塑性修饰及其稳态调控的细胞分子机制。 (6) 利用电生理、药理学、行为学方法，研究CXZ-123、镁离子等小分子化合物对突触传导、可塑性修饰以及网络功能的影响。 (7) 建立神经网络和行为学模型，检测若干小分子化合物对突触联结形成、神经网络动态演化的影响，从而分析其对抗抑郁症或AD的作用机理。 (8) 利用分子生物学、电生理、光学影像等方法，研究神经发育可塑性关键期，阐明其细胞分子机制，并研究“再年轻化”干预对神经发育关键期的影响及相关调控途径。 (9) 利用电生理、光学影像、理论分析等方法，研究镁离子等“再年轻化”因子对突触密度和可塑性的调节机制，并探索突触密度调节的对神经网络功能和计算特性的影响，为神经网络的再年轻化调节提供理论基础。 二、预期目标 项目总体目标： 本项目旨在细胞、网络、整体三个层次对神经发育与可塑性的机制以及抑郁症与AD的发生机制和小分子干预途径进行深入的探讨。长远目标是在神经发育与可塑性以及抑郁症、AD等重大疾病的生物学机理研究中取得突破性进展，并为将来发现具有自主知识产权的新药提供科学基础。 通过本项目的实施，也将在我国形成一支高度互补、密切合作的高水平创新学术团队，并通过合作研究强化自己的优势与特色，在神经发育领域占据国际领先地位，同时在研究中培养具有相当国际竞争力的多学科青年研究人才。 项目五年预期目标： 1、在分子细胞层次，确定PKA、磷酸酶、Nogo等信号通路在发育可塑性及其关键期中的作用与信号转导机理；进一步揭示神经活动诱发的突触结构与功能可塑性及其稳态调控的规律与分子信号机制，以及“再年轻化”因子和其它相关小分子化合物对可塑性的调节作用与机制；阐明发育中神经细胞坏死过程的基因调控信息传导机理，建立一个针对抑制性中间神经元的细胞胁迫（stress）模型和一个不同于C16的细胞坏死模型（转基因果蝇UAS-Glut?2Lurcher）。以期有利于对Hsp70细胞保护机制的探索，并为寻找治疗早期AD的药物靶点及可能的预防措施提供新的依据。 2、在网络层次，建立功能性神经网络动态发育研究的离体实验系统，以阐明神经网络回响活动的时空动态性质，并验证突触可塑性修饰及其稳态调控在网络回响活动形成与演化中的作用；揭示不同突触密度下网络的计算特性，并检测“再年轻化”因子等若干小分子化合物对神经网络动态演化的影响。 3、在整体层次，构建研究发育可塑性关键期的神经系统异常发育动物模型，以检测镁离子等 “再年轻化”化合物对神经发育的作用；用行为学方法检测啮齿动物（大鼠、小鼠等）的空间记忆能力及偏爱探寻新目标的本能特征，以验证 “再年轻化” 化合物分子对动物认知水平影响。 4、在疾病机理与小分子化合物作用检测方面，找到数个（5-6）能导致AD疾病的基因，构建与完善细胞坏死和AD相关的果蝇疾病模型，并以此为平台对中药分离馏分样品及单体的作用进行检测，确定若干针对果蝇细胞坏死与Aβ神经毒性有干预效果的化合物的作用靶点；阐