国家自然基金标书- 类风湿关节炎发病的免疫学机制及其干预策略的研究.doc

项目名称： 类风湿关节炎发病的免疫学机制及其干预策略的研究 首席科学家： 栗占国 北京大学 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部门： 教育部 一、研究内容 拟解决的关键科学问题包括： 从RA发病过程的各环节，深入探讨RA发病的免疫应答及调控机制，寻找其中关键性分子，为RA早期诊断和免疫干预新策略的研究奠定基础。本项目将紧密围绕这一关键问题，从RA自身抗原鉴定和特征性修饰特征、RA特异性自身免疫反应及负调控机制、滑膜炎症和骨破坏的新分子机制以及免疫遗传学等方面对RA发病的免疫学机制进行系统研究，并在此基础上，寻找创新性及特异性的RA早期诊断和免疫干预的新方法。 主要研究内容包括： 1. RA相关新型自身抗原鉴定及修饰特点研究：在前期组学基础上，对本团队已经发现的新RA自身抗原进行表位功能、HLA-DRB1结合特性、T细胞活化、关节炎诱导能力等实验研究，并对这些新抗原的翻译后修饰特征以及修饰后抗原功能的改变进行系统分析，从分子、细胞、动物、RA患者外周血等不同层面阐述上述新抗原在RA中的致病作用，使RA发病机制研究在分子水平上取得突破性进展。 2. RA的自身免疫应答机制研究：本项目组长期从事RA自身免疫应答机制研究，在成熟的免疫学研究平台基础上，对抗原特异性T细胞的自身免疫应答机制进行深入研究，以项目组前期工作发现的新抗原为模型，系统探讨抗原特异性T细胞抗原表位诱导的T细胞活化、新发现的T细胞表面分子免疫应答调控机制等原创性研究，为RA自身免疫应答新机制研究提供重要实验依据。 3. RA相关炎症及免疫损伤机制：在前期原创性研究基础上，从滑膜炎症的启动、进展及骨破坏等不同阶段，在分子、细胞及一系列基因敲除动物层面，利用抗体阻断、RNA干扰和基因转染等方法深入研究Th17与滑膜细胞的相互作用，系统阐述Th17细胞调控滑膜炎症和骨破坏的分子通路，为发现RA相关炎症及免疫损伤的新机制，寻找RA新型治疗靶点提供依据。 4. RA细胞免疫负调控机理研究：调节性T细胞、间充质干细胞等具有抑制功能的免疫细胞和小分子是近年来新发现的自身免疫负调控的重要靶标，在RA中的功能及作用机制研究还刚起步。本项目组前期对上述负调控机制在RA中的作用进行了大量研究。在前期工作基础上，本项目利用我们独有的转基因动物平台和充足的临床样本来源，对不同亚型调节性T细胞在CIA及RA患者发病过程数量和功能的异常以及免疫负调控机制、间充质干细胞对CIA及RA患者T细胞活化的抑制作用进行了深入探讨。并在前期芯片筛选结果基础上，对我们发现的新的RA相关小分子进行研究，探讨其对各种免疫细胞增殖和分化功能以及胶原性关节炎发生发展的影响。上述新型免疫负调控机制的深入研究将为RA免疫干预策略提供新的靶向。 5. RA易感基因及早期诊断靶标研究：本团队已经建立了先进的RA遗传易感性研究平台，本项目从RA易感基因鉴定、单核甘酸多态性和拷贝数多态性分析等层面对RA发病的免疫遗传学机制进行系统研究，进一步大样本分析前期发现的RA易感基因的遗传特性和致病机制。除了易感基因可做为诊断靶标外，本研究团队前期工作发现的一系列血清蛋白或抗原，甚至小分子等均可做为新型诊断靶标用于RA临床，本项目将对上述新的血清蛋白标志分子或抗原进行大样本研究，为其用于临床诊断靶标提供重要实验依据。 6. RA干预新策略的研究：本项目组成员既往围绕上述RA发病的各环节进行了大量的原创性研究。在前期研究基础上，本项目利用独有的一系列转基因动物模型，从RA自身免疫反应的启动、调控、炎症反应及骨破坏等四个关键环节设计免疫干预策略，并进行体内实验，以传统缓解病变抗风湿药（DMARDs）为对照，对不同环节的免疫治疗方法的疗效及机制进行系统研究，为RA临床治疗靶向研究提供新的思路。 上述主要研究内容紧紧围绕关键科学问题，从RA的自身免疫应答启动、异常免疫应答及炎症和组织破坏等不同阶段深入探讨RA发病的免疫学机制，并对RA临床诊断新靶标和免疫干预新方法进行研究，是各课题密切关联的系统性的基础和临床基础研究工作，基础与临床有机结合，有望全面系统地阐述RA发病各环节的关键性分子，并使我国RA的创新性研究达到国际前沿水平。 二、预期目标 本项目的总体目标： 在本项目组已有的前期工作成果和基础之上，针对RA发病的不同环节，探讨RA易感基因、自身抗原特征、自身免疫反应及免疫调控机制、炎症和骨破坏发生发展机制，极大推进RA致病的免疫学机制的认识，形成新的RA免疫致病机制理论；通过早期诊断靶标及免疫干预方法的研究，解决RA早期诊断和免疫干预方法中的关键问题，使我国RA的基础研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色，达到国际水平。 五年预期目标: 系统分析前期工作中新发现的RA易感基因、特征性SNP和CNP基因位点在中国人群RA