第27课眼部肿瘤正式.doc

PAGE PAGE 11 第二十七章 眼部肿瘤 第一节 视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是最常见的儿童眼内恶性肿瘤，严重危害患儿的视力和生命。近年来，随着分子生物学技术的迅猛发展，视网膜母细胞瘤作为研究儿童恶性肿瘤的典型，其细胞遗传学和分子遗传学受到广泛关注和深入研究，以期揭示恶性肿瘤发生、发展的共性机制。同时，得益于临床诊疗技术的进步以及对视网膜母细胞瘤相关疾病的深入认识，视网膜母细胞瘤的误诊、误治率大大降低，综合治疗因人而异，五年生存率在发达国家已达90%。但研究学者和临床工作者仍然面临着一系列难题，例如，怎样在挽救生命的同时保存有用的视功能，如何降低第二种恶性肿瘤的发生率，怎样预防和整复存活患儿的颜面发育畸形，临床上能否为每一例患儿作基因缺陷的精确定位，进而有的放矢地进行遗传咨询，乃至基因治疗。 一、概况 （一）流行病学 视网膜母细胞瘤的发病率无种族和性别差异。每年在美国每百万5岁以下儿童中有11例新发病例，其发病率在活产儿中约为1：18000。上海的调查报告为1：23160。以此推算，我国每年约有1000例以上的新发病例。 视网膜母细胞瘤几乎均在儿童早期发病，部分出生时即已罹患。80%在3~4岁前诊断，平均诊断年龄，双眼患者为10个月，单眼患者为24个月。有家族史者发病年龄也早于单眼散发患者。双眼散发患儿可能与高龄双亲有关。 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院近10年的眼内肿瘤行眼球摘除数，共347例，其中视网膜母细胞瘤215例，占62%。男性118例，女性97例；右眼113例，左眼102例。215例中包括部分双眼患儿仅行单眼摘除。女性患儿少于男性，可能因为本组资料不包括单纯放疗和放弃治疗病例，更多的女性患儿放弃了治疗所致。本组诊断年龄分布为0~1岁24例（11%）、1~2岁60例（28%）、2~3岁58例（27%）、3~4岁34例（16%）、4~5岁19例（9%）。相对较晚。 （二）遗传学 1、临床遗传学 在临床上，视网膜母细胞瘤约有40%的病例属于遗传型，其中单眼占15%，双眼占25%，为常染色体显性遗传，外显率在90%以上，近乎完全外显。这类患者发病早，常有多个病灶，易患第二种恶性肿瘤。在所有病例中，约有60%属于非遗传型，其发病晚，为单眼孤立病灶，不易患第二种恶性肿瘤。94%的病例为散发性，6%的病例有家族史。 2、细胞遗传学 1963年Lele 首次发现在部分视网膜母细胞瘤患者的全身体细胞中均有显微镜下可见的13号同源染色体缺失。这引起了人们对视网膜母细胞瘤发生机制遗传学的关注。自此，至少已有30处缺失被报道，而且多集中在13号染色体长臂1区4带（13q14）。目前，随着细胞遗传学技术的进步，以DNA探针更可检测出既往难以发现的基因组排列异常，也便于发现人群中视网膜母细胞瘤易患位点上的非外显突变。 3、分子遗传学 Knudson在1971年提出“二次突变”理论，即一个正常细胞须经过二次突变才能变成癌细胞。首次突变在遗传型中发生于生殖细胞，因而此次突变的基因将存在于发育后的全身体细胞；在非遗传型中则发生于视网膜细胞。不论遗传型或非遗传型，第二次突变均发生于体细胞（视网膜细胞）。这一理论已被广泛接受。 从分子遗传学的角度看，第一次突变发生于生殖细胞（遗传型）或视网膜细胞（非遗传型）的Rb1基因位点。第二 次是视网膜细胞Rb1基因位点上正常的等位基因突变，从而显示性状。Rb1基因是抗癌基因，其突变或失活导致肿瘤的发生。 Cavenee 等归纳了视网膜母细胞瘤隐性等位基因表达的机制。当一个患者因遗传全身体细胞内已含有第一次突变的Rb1基因，其等位基因的第二次突变可以以下模式之一发生：1、有丝分裂不分离，丢失了正常的等位基因，产生Rb1基因半合子。2、有丝分裂不分离，突变基因复制，产生rb基因纯合子（rb-rb）。3、在编码突变等位基因和着丝点之间的RB1位点上，有丝分裂重组，产生近端杂合子、包括rb基因的远端纯合子。4、基因的转化、缺失、点突变。限制性核酸内切酶识别位点的因人而异是上述假说的基础。用重组13号染色体DNA探针分析视网膜母细胞瘤瘤 组织，结果也支持肿瘤发生机制中的等位基因隐性模式。但易患突变是染色体的分离或重组，不是单一的点突变。这一点，可以通过比较家族遗传型患者的体细胞和瘤细胞基因单倍型而得知。无疑，对Rb1基因序列的彻底明晰有利于对Rb1突变的严格分类。 遗传型视网膜母细胞瘤患者的第一次突变基因遍布全身体细胞，因此易患第二种恶性肿瘤，尤其是骨肉瘤。其他一些肿瘤也有Rb1基因的异常，例如，25%的乳腺癌存在13号染色体杂合子缺失，15%的小细胞肺癌有Rb1基因结构异常。当然，并不是所有肿瘤都有Rb1位点的突变。但Rb1确是活性多效性的，即单一基因制约多种性状，多种肿瘤可