5降低心脏hERG毒性.ppt-成都大学四川抗菌素工业研究所.ppt

先导化合物结构优选策略-降低心脏hERG毒性 四川抗菌素工业研究所 药物化学 曾其炀 报告内容 引言 药物的心脏毒性机制 解决办法 总结 4 1 2 3 hERG钾通道简介 hERG 钾通道是由KCNH2 基因编码的 4 个相同亚单位所构成的四聚体结构。 主要功能区是 hERG 钾通道的电压传感器; hERG 钾通道的中心疏水孔道; hERG 钾通道属于电压门控型离子通道。 因QT间期延长而撤市的药物 药物类别 药物名称 撤市年份 钙通道阻滞剂 普尼拉明 1988 利多氟嗪 1989 特罗地林 1991 抗组胺药 特菲拉定 1998 阿司咪唑 1999 抗精神病药 舍吲哚 1998 氟哌利多 2001 硫利达嗪 2005 喹诺酮类抗生素 格帕沙星 1999 胃肠动力药 西沙必利 2000 阿片类药物 美沙酮 2003 右丙氧芬 2010 左醋美沙朵 2001 镇咳药 氯丁替诺 2007 药物引起心脏毒性的原因 1正常的心电图 2阻断心脏的快速延迟整流电流 (IKr), 造成心脏动作电位时程中 QT 间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 (TdP), 严重时可引起突然死亡。IKr由 hERG 基因编码的 Kv11.1 钾离子通道传导,在整个动作电位时 起到了重要作用。 药物心脏毒性的机制 1 直接抑制 hERG 钾通道 2 阻碍 hERG 钾通道蛋白转运