课件：抗病毒治疗耐药机制.ppt

环境适应性包括两方面，一方面是毒株突变后，也被筛选出来了，那么这个毒株有没有继续复制的空间呢？这就需要肝细胞有容纳新生HBVcccDNA的能力，较肝脏的复制空间。主要和与肝细胞的生长、更新和被感染的肝细胞cccDNA的清除等有关 * 第二个就是耐药株本身复制的能力。从这个图可以看出，野生株的复制能力很低，但发生突变的病毒复制能力有的增加有的降低。应该还是个体化对待，每一个突变不同的组合，还是需要体外的实验来说明，并不能一概而论。不是说变异越多，复制能力一定越强。 整个同一个病毒株上，不同的突变位点相互之间有作用，而相互作用就如何？还需要根据具体情况来分析 * 总结一下刚才提到的耐药发生过程：出现突变、压力筛选、再加上合适的复制空间，只有在这些条件都满足以后，病毒才有可能从一个敏感毒株占优势的群体，慢慢变成一个以耐药株为优势的群体，才会出现治疗失败。 * 另外还有一些其它因素影响耐药的发生。如病毒、药物、患者几个方面，包括病毒的复制能力，复制的速度，耐药的突变复杂度，适应性，药物的靶点，还有耐药的屏障等等，还有患者的依从性、治疗史，还有免疫耐受状态。当然临床数据更有说服力，哪一种核苷（酸）类似物的耐药表现更好呢？ * 该图比较了多种核苷（酸）类药物的耐药数据，结果显示ETV是目前国内上市的核苷药物中耐药率最低的。在恩替卡韦Global研究中，治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率仅为1.2%。该数据与另外一项在日本核苷初治患者中恩替卡韦治疗的临床研究中的耐药率近似。在后一项研究中，恩替卡韦0.5mg治疗3年累计耐药率仅为1.7%。 * * 抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生 Modified from Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 341–54. Fung SK Lok ASF. Antivir Ther. 2004, 9:1013–1026. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693. 发生耐药的风险增加 低药物压力 高效病毒复制 药物敏感株 持续占优势 不完全的药物压力 有限但持续 的病毒复制 易筛选出耐药突变株 对病毒复制抑制的增强 高强度的 药物压力 极低的病毒复制 难以筛选出 耐药突变株 耐药发生 无耐药发生 预存耐 药突变 只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。 那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？ NAs抗病毒效力：在细胞培养体系中比较EC50 Langley D, et al. J Virol. 2007, 81:3992-4001. Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 341-54. 在目前应用于慢乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物中，恩替卡韦的EC50值最低 体外抑制病毒复制的强大能力预示恩替卡韦临床抗病毒效力最强。 NAs抗病毒效力：治疗e抗原阳性CHB患者1年时HBV DNA下降程度 1. Hepsera [package insert]. 2.Tyzeka [package insert]. 3. Heathcote E, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. 4. Baraclude [package insert]. ADV[1] 10 mg ETV[4] LdT[2] TDF[3] LAM[2] 恩替卡韦体外活性在临床上得到了验证，在治疗e抗原阳性CHB患者1年时，其降低HBV DNA的幅度超过了其他核苷（酸）类似物。 耐药模式（通路）及交叉耐药 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11. 野生株 LAM LdT ETV ADV TDF L-核苷类(LMV/LdT) 无环磷酸盐类(ADV) 共享模式(LMV, LdT, ADV) 双重模式(ADV, TFV) 环戊烷/烯类(ETV) rtM204I/V rtN236T rtA181T/V rtA181T/V+rtN236T rtL180M+rtM204V/I ± rtI169 ± rtT184 ± rtS202 ± rtM250 敏感 中度敏感 耐药 中度敏感/耐药 rtA181T突变后临床表现较为隐匿 Fabien Zoulim,Stephen Locarnini.Management of treatment failure in chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2012 ; S112–S122