课件：乙型肝炎病毒相关性肾炎.ppt

谢 谢 发病机制 二、直接感染肾脏细胞 免疫组织化学发现，除肾小球毛细血管袢及系膜细胞外，肾小管上皮细胞内亦存在HBcAg 应用PCR技术检出HBV-GN患者肾脏中存在表达HBV抗原的基因片段；采用原位杂交、原位PCR等方法直接观察患者肾组织内HBV DNA的定位，证实HBVDNA主要分布于小管上皮细胞胞质，在胞核、肾小球上皮细胞、系膜细胞及基质等处亦可见阳性信号，且HBV DNA的存在与HBV抗原的存在相吻合 发病机制 以RT—PCR联合原位杂交、反义寡核苷酸C区探针原位杂交等方法均于患肾中检出HBV RNA，并证实其分布与HBV抗原和HBVDNA相似 最近HBV复制中间体——闭合环状双链DNA(cccDNA)作为病毒复制前提和物质基础已在肾脏固有细胞中检出 发病机制 以上结果说明，HBV可直接以肾脏固有细胞为宿主细胞(尤其是小管上皮细胞)，进行转录、复制，并原位表达其蛋白产物，诱发肾组织病理损伤 发病机制 三、HBV直接损伤肾脏固有细胞 诱导小管上皮细胞损伤、凋亡：先后用HBV DNA阳性血清体外培养人肾小管上皮细胞，可导致小管上皮细胞系发生上皮向间叶的表型转化，并可导致细胞凋亡 促进系膜细胞增殖：HBV X蛋白mRNA分布在细胞质和细胞核，具有反式激活作用。将HBx基因转染至MC，噻唑蓝(MTT)检测MC增殖情况，结果证实，HBx可促使MC增殖，上调IL-1β和IL-6的表达，细胞内TNF-α mRNA及上清液TNF-α表达均增高，这一作用可能通过HBx激活ERK1／2及NF-kB信号通路实现，而与p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路无关 发病机制 损伤肾小球足细胞：有研究采用激光共聚焦技术观察足细胞Nephrin变化，发现HBVGN患者肾小球内Nephrin荧光强度较特发性膜性肾病(IMN)组明显减弱，且部分节段有缺失。推测这与HBV感染者较IMN者呈现的自身免疫反应更强有关，表现为Nephrin合成减少，与其他足细胞裂孔膜蛋白(Podocin及CD2AP)分离增加，因而从尿液中丢失也增多 发病机制 肾组织的促炎反应：HBx激活炎性因子表达，促进肾脏炎性反应的发生。将HBx基因转染至系膜细胞，发现HBx促进系膜细胞分泌IL-1、IL-6及TNF-α，促进肾脏炎性反应的发生 发病机制 四、基因多态性 研究证明基因HLA DQB1 0603以及HLA DQB1 0303的阳性与HBV-GN发病相关。携带HLA DQB1 0603基因者的免疫系统对HBeAg清除不良 临床表现 ①急性HBV感染 急性乙肝患者占HBV感染的90%，可伴随一系列临床症状，如皮疹、关节痛、周围神经病变等 肾脏受累表现为镜下血尿、非肾病性蛋白尿，极少出现肾功能不全，多可自发缓解 临床表现 ②慢性HBV感染 10%HBV感染的患者HBsAg持续阳性大于6个月，称为慢性乙型肝炎病毒感染 HBV-GN，可表现为大量蛋白尿、血尿，可出现高血压、肾功能损害，可伴有肝损害表现 临床表现 PAN，皮肤表现：皮下结节、网状青斑、风团、水疱、紫癜等；系统性症状：不规则发热，体重减轻、乏力、多汗、关节痛和肌肉疼痛等。有些可出现高血压，可出现多脏器受损害的表现，其中以肾小球肾炎或肾病综合征最常见，出现蛋白尿、血尿及肾绞痛 HBV-GN免疫荧光呈“满堂亮”，并且在肾内显示HBsAg、HBcAg、HBeAg部分或全部阳性 膜性病变，IgG呈团块状在系膜区及毛细血管袢沉积 ×400 膜性肾病，HBcAg（+）（左），HBsAg（+）（右） ×400 光镜典型改变为MN、MPGN，还可见到MsPGN、FSGS、IgAN、毛细血管内增生性肾小球肾炎、新月体形成等 膜性，基底膜增厚、系膜增生 PASM ×400 毛细血管内增生型，左PASM×100 右MASSON×400 膜性，嗜复红蛋白沉积于系膜区和内皮下，白金耳样结构形成MASSON×400 膜增生性，PASM+MASSON×400 电镜 A.上皮侧高密度电子致密物沉积（*）；B.基底膜分层，内见细胞及胞质成分插入，毛细血管袢腔内见中性粒细胞侵润（N） HBV-GN诊断标准 1989年北京座谈会的标准： ①血清HBV抗原阳性 ②患者膜性肾病或膜增生性肾炎，并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病 ③肾组织切片上找到HBV抗原 ④其中第点为最基本调剂，缺此不能诊断 南京军区总医院采用以下的诊断标准： ①存在HBV感染； ②肾脏病理提示免疫复合物性肾炎（病理形态学改变在儿童主要为膜性肾病，成人主要为膜增生性肾小球肾炎），HBV抗原（HBsAg、HBeAg、HBcAg）抗体复合物在肾小球内染色阳性； ③存在免疫系统清除功能障碍（如儿