课件：肿瘤发生、浸润与转移有关的基因.ppt

c. 金属蛋白酶（MMPs）：20余种 胶原酶类：MMP-1、 MMP-8、 MMP-13 明胶原酶：如Ⅳ型胶原酶属于金属蛋白 （MMP-2） 金属蛋白酶组织抑制因子（T I M P） 金属蛋白酶组织抑制因子（T I M P）的基因转染动物，肿瘤的转移率↓。 基质溶解素等： d. 组织蛋白酶D、组织蛋白酶B e. 耐酸酶 降解LN、FN、Pr多糖 f. 纤维蛋酶原激酶 g.尿激酶型胞浆素原活化物 （1）Ⅳ型胶原酶 它是一种金属蛋白酶，它能溶解基底膜中的Ⅳ 型胶原，当肿瘤细胞表面的LN的受体与基底膜中 LN结合后，可诱发肿瘤细胞直接分泌Ⅳ型胶原酶 在内的各种蛋白水解酶→使基底膜中Ⅳ型胶原、 LN、FN、蛋白多糖等溶解→基底膜缺损，降解产 物对肿瘤细胞具有趋化性，有助于肿瘤细胞浸润与转移。 在乳腺癌的研究中发现，正常乳腺组织和良 性病变中Ⅳ型胶原酶的表达水平低，且主要局限 于肌上皮细胞的胞浆内。 在乳腺癌组织中Ⅳ型胶原酶表达水平高，且 主要位于上皮细胞内，这种由肌上皮细胞到上皮 细胞的转变，有助于鉴别良恶性，从原位癌→浸 润癌的过程中伴随着Ⅳ型胶原酶表达水平的明显 提高（这种表达规律与LN受体的表达规律一致），同时也发现基底膜的完整性的破坏，也是原位癌 与早期微小浸润癌的区别点。 （2）组织蛋白酶D（cathepeim D） 它是一种溶酶体的酶，正常它广泛存在于 人体的各种组织和细胞中，具有直接消化细胞 外间质或间接破坏基底膜的作用，目前关于它 的免疫组织化学的研究主要应用在乳腺癌、前 列腺癌、膀胱癌、涎腺肿瘤和黑色素瘤等研究 中，它们的表达都比相应的良性病变明显增高， 说明组织蛋白酶D在这些肿瘤的发展、浸润、 转移的机理中起着重要的作用。 Cath-D的功能 ①作为蛋白水解酶溶解基底膜、细胞基质和结缔组织。 ②降解细胞外基质的同时，也使得一些贮存在基质中的生长因子释放，纤维母细胞生长因子（FGF）、β-转化生长因子（TGF-β）。 ③激活细胞蛋白酶B，从而触发链式反应，诱导产生活化的尿激酶型-血纤溶酶原激活剂。 ④作为增生因子，通过胰岛素样生长因子Ⅱ的受体起作用。 关于它的分泌机制： 有人认为与Ⅳ型胶原酶的分泌类似 ， 也有人认为是间质细胞或宿主细胞分泌的 有人在乳腺癌的研究中发现： 肿瘤中： 上皮成分表达Cath-D与肿瘤的大小、复发、淋 巴结的状况及预后无关 间质成分表达则与肿瘤的分化程度、复发、转 移、无瘤生存期、生存率有关，（ 主要与巨噬细 胞的表达有关） 这两种酶：目前关于它的研究也有相互矛盾的 结果，主要与检测的方法、抗体的种类及判定标 准不同有关。 关于能否作为预后的判定指标有待于进 一步研究。 5、与肿瘤的血管形成有关 如果没有新生的血管提供营养，肿瘤在大到1—2mm的直径（107细胞）或厚度时就不再继续增大，因此肿瘤细胞和肿瘤内及周围的巨噬细胞能产生血管生成因子，诱导血管生成，这也是肿瘤生长、浸润、转移的前提。 肿瘤血管生成与抑制 （1）. 肿瘤血管的生成： 包括三个过程 ： a. 肿瘤细胞产生一些可溶性血管生成因子 b. 血管生成因子刺激内皮细胞增生、迁移 c. 金属蛋白酶激活成熟的血管内皮细胞降 解细胞外基质和血管生成移动 与血管生成有关的因子： （这些因子属于细胞因子） 可由免疫细胞产生（单/巨、T、B、NK） 也可由非免疫细胞产生（BV内皮细胞、 表皮细胞、纤维细胞等） 与肿瘤的血管生成有关的因子： a. 血管内皮生长因子（VEGF）： 是碱性、可分泌的肝素结合蛋白，有许多亚型 b.酸性或碱性成纤维细胞生长因子： （a FGF/bFGF） c. 血管生长素 d. 胎盘生长因子（PGF） e. 表皮生长因子（EGF） f. 血小板源性生长因子（PDGF） g. 血细胞介素-8（IL-8） h. 肿瘤坏死因子-2 （TNF-2） （2）. 肿瘤血管的抑制 抑制的环节： a. 阻断内皮细胞降解周围基质的能力 b. 直接抑制内皮细胞的功能 c. 阻断血管生成因子的合成和释放 d. 阻断内皮细胞表面整合素的作用 血管生成的抑制因子 a. 血管抑制素=血管稳定素（作用最强） =血管静止素 b. 血小板反应素-