基于Hi-C数据的单倍型三维空间结构及功能分析Based on the Hi - C data of haploid three-dimensionl space structure and function analysis.docxVIP

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2018-12-23 发布于福建
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基于Hi-C数据的单倍型三维空间结构及功能分析Based on the Hi - C data of haploid three-dimensionl space structure and function analysis

研究生优秀毕业论文基于Hi．c数据的单倍型三维空间结构及功能分析目录目录 I 摘要 i Abstract ．．．ii 缩略语表．iv 1前言．1 1．1测序技术的发展和单倍型的组装．．1 1．1．1测序技术的发展 1 1．1．2单倍型组装的方法 3 1．2单倍型的应用及成果一4 1．3染色质构象捕获技术一5 1．4研究内容一9 2单倍型染色质交互数据的处理 10 2．1引言 1 O 2．2材料及方法．10 2．2．1数据的整理准备．10 2．2．2构建单倍型父母本基因组．11 2．2．3单倍型Hi—C数据的处理．11 2．2．4传统方案一1 1 2．2．5改进方案．12 2．2．6构建单倍型染色质交互热图．13 2．2．7评估单倍型染色质交互矩阵的相似性．13 2．3结果与分析．13 2．3．1传统方案的结果分析．13 2．3．2改进方案的结果分析．1 7 2．3-3传统方案与改进方案结果的比较．18 2．3．4两方案所得交互数据不一致的原因分析．1 8 2．3．5单倍型交互热图．20 2．3．6评估单倍型结构的相似性．23 2．4小结 24 3单倍型染色质结构改变区域的序列特征的研究 25 3．1引言．25 3．2材料及方法 26 万方数据华中农业大学2015届硕士研究生学位论文 3．2．1数据的整理准备．26 3．2．2研究方法．26 3．3结果与分析 27 3．3．1单倍型交互值改变量同单倍型SNP密度的关系 27 3．3．2单倍型交互值改变量同基因密度的关系．．29 3．3．3单倍型交互值改变量同单倍型SNP突变类型和方向的关系 30 3．3．4单倍型交互值改变量同单倍型二联体类型的关系．3 1 3．3．5不同功能单位单倍型SNP数目和交互值改变量的统计 32 3．4小结 33 4单倍型染色质结构与表达调控的关联分析 34 4．1引言．．34 4．2材料及方法 34 4．2．1数据的整理准备．34 4．2．2单倍型染色质有效交互信息的提取．34 4．2-3基因表达RNA—Seq数据的处理 35 4．2．4转录因子和组蛋白修饰的ChIP．Seq数据的处理 35 4．2．5 DNA甲基化数据的收集处理．35 4．2．6关联分析．36 4．3结果与分析 37 4．3．1转录因子、组蛋白修饰以及表达与染色质结构的特异性统计．37 4．3．2单倍型染色质结构与表达调控的关联统计．38 4．4小结 41 5{寸{念．．42 参考文献 43 附录 47 致谢 52 II 万方数据基于Hi—C数据的单倍型三维空间结构及功能分析摘要随着测序技术的蓬勃发展，国际科研机构，如1000 Genomes和HapMap，陆续启动了关于单倍型的研究项目，包括单倍型的组装、等位基因的特异性表达以及自然遗传变异的亲本传递效应等。这些研究揭示了单倍型的个体差异，群体的偏好以及对于疾病的潜在调控作用，使人们对于单倍型及其功能有了初步的认识。然而染色质构象捕获技术Hi．C实验和FISH实验发现，处于细胞分裂间期的同源染色体在细胞核中占据着相对独立的空间位置，形成了染色质域(chromosome territory)。此外，最新相关实验也表明染色质三维空间结构对于基因表达具有重要调控作用。这些最新研究成果暗示着单倍型的三维空间构象对于生物功能起着重要作用，因此本课题研究内容为单倍型三维空间构象的特征及调控作用，如同源染色质具有怎样的三维空间结构差异，这种结构差异对等位基因特异性表达的调控作用及其潜在分子机理等。针对上述问题，本论文对模式生物人类和小鼠的高通量染色质构象捕获技术 Hi．C数据进行研究，揭示了单倍型染色质三维空间结构的特征及其对等位基因特异性表达的调控作用。首先，本论文构建了基于Hi—C的单倍型染色质交互数据处理流程。它能根据HapMap和1000 Genome项目中已经构建好的单倍型SNP信息对染色质交互数据进行有效地处理，获得可靠的单倍型交互数据。其次，本论文探讨了自然遗传变异对单倍型染色质三维空间结构的影响。通过研究发现自然遗传变异对基因富集区域以及C和G碱基改变较大的染色质区域的结构影响较大，表明单倍型序列的改变对其三维空间结构具有影响。最后，为了进一步阐述自然遗传变异对三维空间结构改变的分子机理及其对等位基因特异性表达的调控作用，本论文对单倍型染色质三维空间结构与等位基因的转录因子结合、表观遗传修饰及特异性表达进行了关联分析。结果表明它们之间存在着一定的相关性，自然遗传变异造成的调控和修饰信号改变能够引起染色质交互的改变，即造成了单倍型结构的改变，从而对等位基因特异性表达起到调控作用