原料药与药物制慢剂稳定性试验指导原则1.ppt

处方因素 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因为处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH值、溶剂、离子强度、表面活性剂等因素，均可影响易于水解的药物的稳定性。溶液pH值与药物氧化反应也有密切关系。半固体、固体制剂的某些赋形剂或附加剂，有时对主药的稳定性也有影响，都应加以考虑 pH值的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化。 药物的水解速度，主要由pH值决定。 所以确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 pH的确定一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下(恒温，例如60℃)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以logk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值 pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面 溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。 如果药物离子与攻击的离子的电荷相同 ，则处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度 ，例如苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂 。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物催化，若采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。 溶剂对稳定性的影响比较复杂。 离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐(如一些抗氧剂)防止氧化，加入缓冲剂调节pH值。因而存在离子强度对降解速度的影响 lgk=lgk0-1.02（ZAZB）μ1/2 从上式可知：当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH－催化时，会因盐的加入，导致离子强度的增加，造成降解反应速度的加快；如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响。 为溶液中离子或药物所带电荷 离子强度 为溶液无限稀释（μ＝0）时的速度常数 降解反应速度常数 表面活性剂的影响 某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加18倍。这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入；但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂 处方中基质或赋形剂的影响 栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如乙酰水杨酸的分解。某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响 外界因素 外界因素即环境因素，包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等，其中温度对各种降解途径均有影响，光线、空气、金属离子主要影响氧化反应，湿度、水分主要影响固体制剂，包装材料是各种产品均应考虑的问题 温度的影响 温度越高，药物的降解反应越快，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。  光线的影响 药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。 对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存 空气（氧）的影响 大多数药物的氧化是自动氧化反应，有些仅需痕量的氧就能引起反应。氧在水中有一定的溶解度，0℃为10.19ml/L，25℃为5.75ml/L，50℃为3.85ml/L，在药物制剂的溶液内部和容器空间都存在着一定量的氧，这足以使药物发生氧化。因此，为了减小药物的氧化降解，目前生产上常采用惰性气体（如N2或CO2）驱除氧，以及加抗氧剂来消耗氧的方法 酒石酸、枸橼酸、磷酸等能增强抗氧剂的效果；近年来，氨基酸类抗氧剂也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等 金属离子的影响 微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药物的自氧化反应有显著的催化作用 ，制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中使用的工具、机械 为了避免金属离子的影响，除应选择纯度较高的原辅料，尽量不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，金属络合剂可与溶液中的金