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pharmaceutics 第十八章 透皮给药制剂 主讲教师：赵志娟 山西医科大学药剂教研室 第一节 概述 透皮给药系统又称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems, TDDS；Transdermel therapeatic systems, TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 一、TDDS 的发展与特点 自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。 优点 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活 维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用 延长有效作用时间，减少用药次数 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药 TDDS 的局限性 由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用 不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物 要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果 二、皮肤的基本生理构造与吸收途径 （一）皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。 (二)药物在皮肤内的转移 透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 三、经皮吸收制剂的分类 (一)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。 (二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。 (三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也可以在符合后再行分割。 (四)微贮库型 微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。 第二节 透皮给药制剂的研究技术 一、影响经皮制剂吸收的因素 （一）生理因素 皮肤的水合作用； 角质层的厚度； 皮肤的条件； 皮肤的结合作用与代谢作用。 (二)剂型因素与药物性质 药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物： 一般是剂量小、作用强的药物 半衰期短需要频繁给予的药物 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。 分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小； pH和pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。 TDDS中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 熔点与热力活度 熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。 药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。 二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料