药物的化学结与药代动力学.pptVIP

药代动力学与新药研究 一、前言 二、基本概念 三、药物的理化性质与药代动力学 四、药代动力学与新药设计 一、前言 药物-机体相互作用 药代动力学性质的重要性 对药代动力学性质的要求 药物-机体相互作用 一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。 另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。 药代动力学性质的重要性  随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。 肽类药物就是最典型的例子。一般来说，体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。 对药代动力学性质的要求 给药方便:口服有效,一次或两次/日(消炎镇痛 药、抗高血压药物、抗菌药常用药） 靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物 起效快：抗过敏药物、镇痛药物 药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药 与抗高血压药物的合用 长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、 抗病毒药。 无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径 排出体外,会在体内蓄积,产生毒性. 二、基本概念 药物的体内过程 药代动力学参数 三个时相 为了表述的方便，常把体内过程分为三个时相： 药剂相：片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收 的形式。药剂学研究内容。 药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。 药代动力学研究内容。 药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。药理学或毒理学研究内容。 三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，一部分药物已完成分布、发挥药理作用，但是另一部分还在释放和吸收的过程中。特别是药代动力相和药效相一般同时存在。 药物的体内过程 ADME：Asorption, Distribution, Metablism, Excretion 吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部 位口腔、胃、肠吸收，进入血液。 分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作 用或毒副作用。 代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系 列氧化还原反应发生生物转化。 排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或 呼吸排泄。 药代动力学参数 吸 收 溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度 生物利用度：药物吸收的程度 绝对生物利用度 最大血药浓度 达峰时间 分 布 由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。隔室(compartment)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。二室模型: 药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。 表观分布体积(aparent volume of distribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大的药物体内存留时间较长。 药物浓度-时间曲线下面积；系统药物暴露（Systemic Exposure） 血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2(α) 消 除 消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。 消除速率常数（elimination constants）： 反映药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。 半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。 清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renal clearance）：反映药物或代谢物经肾被 排出体外的速度。 药物的理化性质与药代动力学 药物的理化性质与药物吸收 药物的理化性质与药物分布 药物的理化性质与药物代谢 药物的理化性质与药物排泄 药物的理化性质与吸收 药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。 吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、