急性药物性肝损伤机制与进展.pptVIP

药物代谢 一、细胞膜损伤与钙平衡破坏 肝细胞的许多重要的生理代谢与胞内钙浓度有关，而细胞内离子平衡需要消耗能量的过程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。药物及其代谢产物可与蛋白质等大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，使细胞内Ca等微环境稳态破坏，最终导致肝细胞死亡。 二、胆汁淤积和胆小管损害 药物分泌：药物影响细胞膜运载胆盐的相关受体，细胞膜的流动性，NA-K-ATP酶活性，离子交换等过程，破坏细胞骨架和细胞膜完整性。蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用发生障碍，从而使毛细胆管的胆汁淤积。 三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性 CYP450酶的诱导、抑制与DILI的发生最为密切。相关机制：1.激活产生的亲电子基、自由基、氧基等代谢产物，对细胞膜和其他细胞组分的毒害作用；2.中间代谢产物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝损伤。目前已被证实有200多种药物诱导肝药酶作用，包括巴比妥、螺内脂、利福平。 三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性 与肝药酶诱导相比，肝药酶的抑制有更大危险性。特别对肝药酶依赖程度高的药物。机制如下：1.可逆性竞争，如红霉素和酮康唑竞争结合CYP3A，可使需上述酶代谢的药物代谢异常，如环孢素；2.可逆性竞争；3.不可逆竞争；4.干扰蛋白质合成，抑制CYP450合成，如金刚浣胺。 四、线粒体损伤 药物或其代谢产物直接损伤线粒体结构、DNA合成，能够破坏脂质过氧化和肝细胞氧化能量的产生，导致肝细胞小泡脂肪变性，并通过内源性及外源性炎症通路介导肝细胞凋亡或坏死，坏死组织同时释放炎症介质加重细胞损伤。 五、免疫机制 免疫介导性肝损伤既可通过产生特异性抗体激发体液免疫，也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫，或者同时激发两条途径损伤肝脏。 六、其他因素 除了肝细胞，肝脏中其他细胞也可成为药物作用靶点。 常见引起各分型肝损药物 肝细胞型：对乙酰氨基酚、异烟肼。 胆汁淤积型：别嘌醇、阿莫西林克拉维酸钾、红霉素。 变态反应型：苯妥英钠、非甾体类。 脂肪肝型：糖皮质激素、四环素。 （见于8年制内科学2013年版） 病列分析 病例分析 2 11 要点： 2005年，Kaplowitz教授曾就药物性肝损伤的发病机制提出了一个概念，即药物特异性损伤的“上游”事件和非特异性的“下游”事件。“上游”事件是指环境因素和遗传危险因素共同作用引起的初始肝细胞损伤；“下游”事件泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡。 最近Russmann教授等又提出“药物性肝损伤发病的三步机制”学说，即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激，并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应；继而最初的细胞损伤引起线粒体通透性转变(MPT)；最后MPT引起了肝细胞的凋亡或坏死。 27 26 28 7 36 37 急性药物性肝损伤 瑞安市中医院 蔡晨辉 定义 是指由药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。急性肝损病程一般在3个月以内。 流行病学 目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。 美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。 对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来 900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤 草药同样可以导致严重的药物性肝损伤 引起肝损伤的药物分类 抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药 10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素 6.1%心血管药3.0%激素类药 2.6%抗病毒药1.5 %内分泌药1.3%其他 3.3% 中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%). 【辽宁】 — 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525. 抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%). 【海南】 —周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494. 抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%). 【成都】 —白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166. 抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8