第十一章乙酰胆碱抑制剂.pptVIP

* * * * * * anionic ：阴离子 Cation：阳离子 PAS：Peripheral anionic binding site:外周阴离子结合位点 * * * * * * * * * * 阿尔茨海默病即所谓的老年痴呆症。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3650万人患有痴呆症，每七秒就有一个人患上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四大杀手”之一。 老年痴呆根据其病因主要分为脑变性疾病引起的痴呆——阿尔茨海默病性痴呆（Alzheimer’s Disease，简称AD）、脑血管病引起的痴呆（血管性痴呆，Vascular Dentia,简称VaD）、混合性痴呆(Mixed Dementia，简称MixD）三大类。 阿尔茨海默病多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑?（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。 * * * * * * * 第十一章 乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors） 神经系统组成 胆碱能药物 肾上腺素能药物 镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药 局部麻醉药 传出神经系统 传出神经系统药物的作用环节 交感 本章内容 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱结构 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱酯酶的结构 蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明　Neostigmine Bromide 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹胀气及尿潴留。 Neostigmine Bromide的结构特点 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine Bromide的发现 Neostigmine Bromide同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil 利斯的明Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏 Dichlorvos，DDVP 本章要求 掌握： 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 溴新斯的明的结构、性质及用途 熟悉： 乙酰胆碱的生物合成及降解过程 了解： 多奈哌齐 * * 在接受交感神经节后纤维支配的各种器官中存在着与肾上腺素、去甲肾上腺素起反应的受体，称为肾上腺素能受体。其化学性质尚不清楚。用对药物反应的方法，肾上腺素能受体可分为α及β两个类型。肾上腺素对α及β两型受体均起作用，而去甲肾上腺素主要对α型起作用。α型受体所引起的反应为血管收缩、瞳孔扩散等，α受体可被dibenamine、麦角毒等α阻断药所抑制。β受体