难治性肾病综合征的机制及中西医诊治进展.pptVIP

难治性肾病综合征的机制及中西医诊治进展 王会玲 上海解放军第四五五医院肾脏科 南京军区肾脏病研究所 内 容 何谓难治性肾病综合征 原因及分类 治疗: 西医. 中医 调护要点 难治性肾病综合征(Refractory Nephritic Syndrome，RNS) 概念：符合肾病综合征（NS）的临床诊断，在应用激素规范治疗后病情不能缓解或无效，或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例或频繁复发的病例 也包括对多种免疫抑制药物抵抗或依赖的NS， 依据疗效反应而定义为“难治”，并无客观指标 根据对激素治疗反应 激素敏感型：单次发病，经治疗迅速缓解 复发 不常复发：头6个月内1次，1年内＜3次 经常复发：6个月内≥2次，1年内≥3次 激素依赖型（Steroid dependent）：激素有效，减量中复发，停用激素2周内复发 激素抵抗型（Steroid resistant）:激素治疗无效 儿童8周;成人12周; FSGS16周 RNS占原发性肾病综合30%~50% 临床亟待解决？ RNS临床表现严重，对激素或免疫抑制剂疗效不佳，合并症复杂，易致肾功能受损并进展到终末期肾衰竭，预后差。 加强中西医结合防治RNS研究，提高临床缓解率，延缓肾脏损害 ①基因及蛋白异常表达分析判定RNS ②依据肾脏病理类型、有无合并感染、栓塞、以及免疫紊乱等，规范激素及免疫剂使用，以提高临床缓解率并预防复发 ③如何安全有效地解决合并HBV感染、糖尿病的NS，维持长期稳定 RNS “难治”原因复杂 病情严重 全身性水肿,严重胸腔积液、腹水; GFR50mL/min; 蛋白尿5g/d; Alb20g/L; 高凝或深静脉血栓； AKI，SCr4mg/dl； 严重感染（多重耐药菌、病毒或真菌感染）； 重度高血压、心衰； 合并HBV（+）等。 病理类型难治 微小病变（MCD）: 5％～10％初治耐药 重度系膜增殖性肾小球肾炎:部分为RNS 局灶节段性肾小球硬化（门周型）：仅30%对激素有效 膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：仅6.9%激素治疗有效 膜性肾病（MN）：原发性大多单用激素无效；继发者部分对激素反应差，易成为RNS 遗传特异性 糖皮质激素抵抗与GC受体及相关基因 足细胞相关蛋白编码基因突变 激素抵抗（steroid-resistant）：足量糖皮质激素（强的松1 mg／kg·d)治疗12~16周以上无效的NS 20%儿童和约40%成人NS属于激素抵抗型，该类型约50-70%可较早进展到ESRD 糖皮质激素（Glucocorticoid.GC） 糖皮质激素受体（GR）以多蛋白复合体存在于细胞质内，其伴侣蛋白主要为热休克蛋白(HSP90)；GR与GC结合后，导致受体构象改变并与之解离，形成激素/受体复合物 移位至细胞核，与靶基因启动子上的 GC反应元件 (GRE)结合，调控转录抑制或转录活化而发挥效应 GR信号调控的3个主要途径：A.直接与DNA结合；B.与其他DNA转录因子结合；C.以非基因组作用改变其他激酶的效应 影响GC效应的主要环节 增加GC清除，使有效血药浓度减低 GR或其伴侣蛋白结构异常 影响hGR/GC复合体核移位过程 改变基因表达 炎症因子/细胞因子等抑制GC转录调控 与激素抵抗相关的因素 药物可影响激素的生物利用度 前炎症因子参与激素抵抗 促炎症介质IL4、IL6、TNFα等，可抑制GRα与GC的结合，促进GRβ表达升高，导致GR结合能力降低。 NF-κB、AP-1和GC相互竞争转录共激活因子CBP/p300，结果造成相互抑制对方的转录活性，引起激素抵抗 NF-κB抑制剂可以上调GR表达，增进激素敏感性 足细胞相关基因及编码蛋白突变 足细胞及其裂隙隔膜(slit diaphragms SD)是维持正常滤过屏障的关健 编码足细胞/SD相关蛋白的基因发生突变。包括裂隙隔膜相关分子、足细胞转录因子、细胞的细胞骨架相关分子、粘附及细胞外基质分子，基底膜相关蛋白，与代谢和线粒体功能及免疫调节相关的蛋白等 上述基因足突可引起结构异常和功能 ， 导致大量蛋白尿且对激素治疗无效的RNS 已发现近20多种编码基因突变 Genes associated with NS FSGS是成人RNS最主要的病理类型，且大部分对激素治疗不敏感，与足细胞相关蛋白突变相关 亟需深入研究基因变异 足细胞相关蛋白蛋白基因变异是部分成人RNS的根本原因，由于该类基因突变不仅对激素治疗无效，也会对环磷酰胺、环孢素A等免疫抑制剂治疗不敏感，因此，对此类患者进行基因检测可避免不必要的治疗并帮助判断预后 临床期待快速高通量、大规模、耗时短、花费低的基因检测方法，有助于提高对RNS的认识 及时处理NS的各类合并症 急性肾损伤（