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癌症发生及研究历史漫谈 基因、细胞及癌的性质 癌症的出现意味着人体生物机制的毁灭，非入侵者，属自身细胞中的叛变者 人体是个组织精妙的结构，每个细胞都知道自己的使命，都有一套程序 肿瘤细胞是特立独行者，与正常细胞大相径庭 胚胎发育与细胞分化，肿瘤细胞是分化异常 细胞内的蓝图——基因组——细胞分化的控制机制 真核基因组 DNA，四个字母的一本书 真核基因组结构庞大，3×109bp，信息复杂 基因：DNA上的一段区域，单顺反子 基因不连续性 断裂基因（interrupted gene）、内含子(intron)、 外显子(exon) 非编码区较多 多于编码序列(9:1) 含有大量重复序列 断裂基因 基因的编码序列在DNA分子上是不连续的，为非编码序列所隔开，其中编码的序列称为外显子，非编码序列称内含子。 外显子(Exon) ：真核细胞基因DNA中的编码序 列，这些序列被转录成RNA并进而翻译为蛋白质。 内含子(Intron) ：真核细胞基因DNA中的间插序列，这些序列被转录成RNA，但随即被剪除而不翻译。 癌症起源的线索：流行病学的启示 癌症流行病学：癌症发病率 直至19世纪早期的癌症发病率：相对罕见的病 癌症不是上帝的旨意：癌症的发生与患者的特殊经历或者生活方式有关。地域与生活方式相联系 癌症不是随机自发的，是被激活的，与传染病类似 怎么证明癌症是被激活的?动物重现：日本的兔子耳朵 入侵者是致癌物质而不是癌细胞，X线致癌也如此 化学物质和X线如何致癌：基因突变的概念 1950年，致突变的致癌，致癌物实际就是诱变物 家庭小作坊，验证这些物质 埃姆斯的突变研究，致突变能力和致癌能力，例外：石棉和酒精 找到突变基因：原癌基因 癌症发生出现两个学派：化学物质和病毒 介绍一下病毒说：行为别开生面的劳斯肉瘤病毒等 癌症的地理分布和传染病不一样：看病毒派如何自圆其说，“广泛分布偶然作恶”理论 病毒分子生物学研究：病毒携带的基因引起了癌症 两派的鸿沟及共同点，癌基因概念的提出，oncos 拟合两派鸿沟的理论：癌基因对于癌症的发生的确至关重要，但引起癌症的癌基因并非由侵入细胞的病毒带来，化学致癌物起了作用，一旦发生基因突变，细胞基因就变成了强有力的癌基因，就像传染性肿瘤病毒带入细胞的癌基因一样。 新任务：找到突变的癌基因 病毒学派找到了癌基因 劳斯肉瘤病毒RSV的故事：src基因的发现 Src哪里来的？RSV的亲戚们都没有 基因偷窃现象的证实：1975 src基因的两副面孔：本来是好人，被拐卖后变成失足青年 逆转录病毒：和RSV一样的经历 原癌基因：病毒癌基因的常规形式 化学物质诱变原癌基因，病毒携带癌基因，终于走到一条路上了 在人类发现癌基因 寻找人类癌基因：一无所获，人类都没有src 基因移植技术：癌细胞的DNA让正常细胞癌变 细胞癌基因和病毒癌基因都起源于细胞的前正常基因——原癌基因 新问题：受化学物质或辐射引起突变的原癌基因，和被逆转录酶病毒挟持激活的原癌基因之间的联系是怎样的呢？ 比较细胞癌基因和病毒癌基因：ras的发现 非病毒物质如何改造原癌基因？基因点突变： GCCGGCGGT GCCGTCGGT dear dead 一个有30年烟龄的老人生了肿瘤，时年55岁。与其他所有烟民一样，他的两肺中充满了强力诱变致癌物，有一些被肝脏中和了，还有一些经由肾脏进入尿液。尿液里的部分强力致癌物袭击膀胱内壁细胞，而后进入细胞并随机攻击细胞DNA。在某个细胞内部，由于一个碱基从G变成了T，一个ras原癌基因受到损害。发生碱基替换的ras基因现在变成了一个活性癌基因，开始驱使这个细胞生长。经过几年也许几十年的时光，这个细胞的后裔都将携有突变的ras癌基因，成长为致命的肿瘤块。 开始讲故事 癌基因活化的方式 基因扩增，EGFR Myc 基因突变：点突变 基因重排：何杰金氏淋巴瘤 Myc与抗体基因重排 肿瘤的多步发育 事情棒极了吗？ 流行病学不支持这样的结论:各年龄段发病率差异太大 癌基因一蹴而就说和多步骤学说 接受突变癌基因的细胞本身有问题？“不死的”细胞，突变基因只是最后一根稻草 怀疑被证实：癌基因被注入了真正正常的细胞——几天前还生长在大鼠胚胎之中的大鼠细胞，没有癌变 癌症多步起源说造就一个癌细胞的每一步都是一次罕见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基因。只有当累积了两个或更多的这种突变时，细胞生长才会完全失控。 解释流行病学现象：老年人是青少年的几百倍 非诱变剂的致癌 物种进化论和癌症发生的相似性 细胞突变概率和肿瘤发生率的严重不一致：一个细胞发生一次突变影响一个生长控制基因，繁殖大量后代才可能再次被突变砸中 化学物理诱变剂的加速作用 非诱变致癌物的