多肽类药物研究进展与发展方向.pptxVIP

 多肽类药物的研究进展与发展方向 ;?? 多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白质相同, 但在某些性质方面又有别于蛋白质的物质, 如其空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等。 所有生物细胞都能合成多肽, 同时, 也受各种多肽的调节。多肽作为药物和健康产品开发较多, 并且已经形成了一定的产业化规模。;自1953年人工合成了第一个有生物活性的多肽 催产素以后，20世纪50年代都集中于脑垂体所分泌的各种多肽激素的研究。 60年代，研究的重点转移到控制脑垂体激素分泌的各种多肽激素的研究。 70年代，神经肽的研究进入高潮。生物胚层的发育渊源关系表明，很多脑活性肽也存在于肠胃组织中，从而推动了肠胃激素研究的进展。 ;1 多肽药物的主要功能及重要性;2 多肽类药物的分类; 2.1 生化类药物;多肽类激素是机体的特定腺体合成并释放的一种物质，通过与远程敏感细胞内或细胞表面的受体相互作用而使靶细胞发生变化。 主要包括垂体多肽激素、下丘脑多肽激素、甲状腺多肽激素、胰岛多肽激素、肠胃道多肽激素和胸腺多肽激素等。 ;多肽类生化药物功能特性 调节各种各样的生理活动和生化反应； 生物活性高； 分子小，结构易于改造； 许多活性多肽都是由无活性的蛋白质前体经酶加工剪 切转化而来; 2.2 基因工程药物;2.2.1 细胞生长因子; 作用特点;2.2.2 抗体药物; 基因工程抗体特点;2.3 多肽抗生素; 3 多肽药物的合成方法;多肽液相合成主要有逐步合成和片段组合两种策略,逐步合成简洁迅速,被用于各种生物活性多肽片段的合成;片段组合法为合成含100个以上氨基酸的多肽提供了最有前途的路线,并已成功地合成了多种有生物活性的多肽,其最大的特点是易于纯制。 在生物合成多肽方面,除了常用的发酵法、 酶解法外,随着生物工程技术的发展, DNA 重组技术也被应用于合成多肽。; 3.1 氨基酸的羧内酸酐法; 3.2 液相分段合成法; 3.3 组合化学法; 3.4 酶解法;酶法多肽具有以下优点: 酶解不降低蛋白质的营养价值,可获得比原食品蛋白质更多的功能; 可保持多肽营养纯天然绿色属性,不含任何化学物质等。但酶解得到的是一系列多肽, 分离纯化难度较大, 因此不适于合成单一的多肽。另外,肽酶的催化具有专一性,因此,寻找合适的肽酶也是该方法的一个难点。; 3.5 基因工程法; 4 多肽药物研究的主要类型;4.1多肽疫苗;合成多肽疫苗(synthetic peptide vaccine)就是用化学合成抗原表位氨基酸序列法制备而成的具有保护性作用的类似天然抗原决定簇的多肽疫苗。这种疫苗不含核酸，是最为理想的安全新型疫苗，也是目前研制预防和控制感染性疾病和恶性肿瘤的新型疫苗的主要方向之一。;多抗原肽疫苗(multiple antigen peptide，MAP)是将病原微生物蛋白表面的多种T细胞或B细胞表位的氨基酸连接于树枝状的多聚赖氨酸骨架上而形成的一种具有独特三维空间结构的大分子疫苗。主要具有抗HIV-1、V3、抗裂体吸虫、脂多糖结合蛋白能模拟抗原位置等作用，在很大程度上促进了多抗原肽疫苗的发展。 ;脂肽疫苗( lipopeptide vaccines) 是最近10多年来才开发出的一种多肽疫苗, 它是将具有佐剂活性的脂质分子共价连接于抗原多肽链而制备成的。这种疫苗不需其它佐剂就能诱导机体产生广泛的免疫应答,而且没有佐剂的副作用, 是一种很有应用前景的疫苗设计方法。例如, 用脂肽 P3C核心作为内源性佐剂, 将蛋白的T 细胞表位和 B 细胞表位与水溶性的脂肽P3C 通过肟键连接制成四分枝的聚肟疫苗( polyoxime vaccine) ,在没有任何外源性佐剂的情况下即具有良好的免疫原性。; 4.2 抗肿瘤多肽; 4.3 抗病毒多肽; 4.4 多肽导向药物; 4.5 细胞因子模拟肽; 4.6 抗菌性活性肽; 4.7 用于心血管疾病的多肽; 4.8 其他药用小肽; 4.9 诊断用多肽; 5 多肽药物给药途径的研究; 5.1 口服给药途径; 5.2 呼吸道给药途径; 5.3 经皮给药途径;多肽类药物制剂研究面临的主要问题是多肽的稳定性不好, 提高其稳定性的途径有以下几点： 定点突变：通过基因工程手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基, 可提高多肽稳定性。 化学修饰：多肽的化学修饰方法很多, 研究最多的是聚乙二醇( PEG) 修饰。 添加剂：通过加入添加剂, 如糖类、多元醇、明胶、氨基酸和某些盐类, 可提高多肽稳定性。 冻干：多肽发生的一系列化学反应如脱酰胺、β- 消除、水解等都需要水参与, 水还可作为其他反应剂的流动相。另外, 降低水分含量