5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子.ppt

5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子 前 言 Heidelberger：1957年首次合成氟尿嘧啶类抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU) 各种实体肿瘤的治疗：大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等 消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物 对于肿瘤转移患者，以氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性只有22%，中位生存期仅11个月 不同患者对同一药物反应不同 根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗 个体化的化疗 恶性肿瘤的分子学分类 药物敏感性相关基因 药物基因组学 (pharmacogenomics)、 药物遗传学 (pharmacogenetics) 2005年广东省自然科学基金重点项目 ： “实现肿瘤化疗个体化的研究 ” 林桐榆 2004年广州市科技计划项目 “二氢嘧啶脱氢酶基因的单核苷酸多态性与 5-Fu的个体化治疗” 姜文奇 5-FU作为消化道肿瘤最常用的化疗药物之一，其疗效与毒性相关基因的研究备受瞩目。 与5-FU相关基因的基础研究早已广泛开展，其具体机制也有较明确的认识 5-FU的代谢特点 相关药物效应分子 毒性预测分子 5-FU代谢 周期特异性药物 本身无抗肿瘤活性 体内有两种代谢形式: 肝脏中分解代谢 组织中合成代谢 5-FU的合成及分解代谢 TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶，thymidylate synthase） dUMP（脱氧尿嘧啶核苷酸） — — dTMP （脱氧胸腺嘧啶核苷酸） 5-FU的活性代谢产物FdUMP可与dUMP竞争性结合TS，使TS失活，抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖 肿瘤细胞对5-FU的抵抗性机制 5-FU的关键酶缺失; 5-FU代谢酶活性增加; TS还原性叶酸底物的缺乏; TS基因扩增; TS基因过度表达或基因突变引起的TS活性或水平的变化; DNA损伤反应通路的变化 TS作为5-FU作用的靶酶，与5-FU的敏感性密切相关 体外实验表明：5-FU耐药与TS基因扩增有关 Lenz 等：荧光定量PCR在1996年报道65例接受5-FU和铂类药物化疗的胃癌患者，其胃镜活检肿瘤组织中TS mRNA水平与化疗有效率和中位生存期有关：TS mRNA水平高者中位生存期为6 个月，而TS mRNA水平低者，生存期为43 个月。 Nordic trail 等用免疫组化法检测TS蛋白： 862例大肠癌患者（单独手术治疗/手术＋5-FU辅助化疗） 单独手术组，与高TS水平组相比，低TS水平者有更好的生存(P = 0.04). 术后辅助治疗组，作者认为高TS水平者临床获益明显(无瘤生存、总生存率). 肠癌患者5-FU化疗有效率与TS水平相关性 转移性大肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者可从姑息性5-FU化疗中获益； 局部进展大肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者未见明显获益于辅助化疗 上述结果多来自对5-FU为基础的化疗进行的回归分析，故有必要在前瞻性研究中重新进行评估。 其他如早期直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和头颈部肿瘤等也有研究表明TS的表达水平与5-FU的治疗反应密切相关. 1. 直肠癌：TS表达水平可以作为复发和远处转移的独立预测指标. 检测了接受草酸铂和氟尿嘧啶作为二线化疗药物的50例转移性大肠癌患者的TS mRNA，发现TS mRNA水平与生存期相关：表达越高预示着生存期越短(高TS:1.5个月 vs低TS:10.2 个月). 2. 但有研究发现在胰腺癌患者中，TS高表达却预示着生存期越长，具体机制尚不清楚. 研究者建议要进行辅助性化疗的肠癌患者检测TS mRNA水平作为化疗的预测因子. TS基因多态性与5-FU敏感性 TS活性的研究：检测肿瘤组织内TS mRNA的表达水平 TS基因表达受基因多态性的影响 TS启动子增强区域（TSER ）：由不同拷贝数的28 bp的重复序列组成，该序列有2-9个拷贝数(TSER*2-TSER*9)的多态性存在 TSER的基因型单独、联合TS蛋白水平及TS mRNA表达水平作为5-FU敏感性的预测指标 221例肠癌患者：辅助5-FU+亚叶酸钙(CF)，TSER*2纯合子和TSER*2/TSER*3杂合子(74%)患者临床生存期显著提高，而TSER*3纯合子(26%)患者无生存获益－－检测TSER基因型在预测使用5-FU化疗的缓解率中的重要作用.??? TS基因其他位点的多态性研究：2004年ASCO会议上报道在2