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精神疾病遗传学研究进展 陈晓岗 中南大学湘雅二医院 精神卫生研究所 chenxghn@ 精神疾病的遗传学研究 21世纪人类面对的最大疾患是精神疾病 遗传因素在许多常见的精神疾病中起着重要作用： 如精神分裂症，双相情感障碍，ADHD，孤独症，重性抑郁，阿尔茨海默病等 双生子研究，寄养子研究 非孟德尔遗传：多基因与环境因素共同作用的结果 部分常见精神疾病的遗传度 疾病 遗传度 精神分裂症 0.80 双相情感障碍 0.60~0.85 孤独症 0.90 注意缺陷多动障碍 0.77 重性抑郁 0.50 Alzheimer病 0.80 主要挑战 遗传异质性 同表型患者携不同基因 常见等位基因可从多个不同个体进入一个家系 基因的微效性 多基因间的相互作用 环境因素影响 不完全显性 携带者不表现表型 群体遗传背景的影响 群体分层（Population stratification） 同一基因可能与不同疾病相关 精神分裂症与躁狂抑郁症: G72/G30 自闭症与多动症: serotonin transporter 传统方法遗传学研究方法 传统方法基本可归为两类 连锁分析:单基因遗传疾病效果好,在寻找复杂疾病的致病基因的过程中收效甚微。 候选基因关联分析: 基于假说,选定一个或几个候选基因进行研究，研究的基因非常有限。 遗传学研究的新方法 全基因组关联分析 外显子测序 拷贝数变异 全基因组关联分析 全基因组关联分析的设想最早由Risch 于1996年提出。(Science, 273:1516-1517) 采用高通量的基因分型技术，对覆盖全基因组的遗传标志进行基因分型，通过关联分析来寻找全基因组中与疾病（性状）相关的基因。 理论基础： 连锁不平衡 常见疾病-常见变异（CDCV）模型 常见疾病-常见变异（CDCV）模型 疾病占人群的1%, 每个致病基因在人群 20% 每个单个致病基因在人群中占的比例更高. 人群中多为“携带者”. 单个基因的致病概率较低 全基因组关联分析 全基因组关联分析设想的实现 得益人类基因组测序计划和人类基因组单体型图（HapMap）计划的实施。 覆盖全基因组DNA序列SNPs位点。 快速高通量廉价的基因分型技术。 基因芯片一般包括五十万到一百万个SNPs, 而且其中65-80%的SNP位点的稀有等位基因频率大于5% 新的多态位点：拷贝数变异（CNVs） 国际全基因组关联分析联盟 Wellcome Trust Case-Control Consortium (WTCCC) 英国，2005年WTCCC1， 2008年WTCCC2，2009年WTCCC3 包括双相情感、精神分裂症、精神疾病内表型、神经性厌食等精神疾病 美国NIH基金会（Foundation for the National Institute of Health）的GAIN计划（Genetic Association Information Network） 六种常见疾病（注意缺陷多动障碍，双相情感障碍、糖尿病肾病、重性抑郁、银屑病和精神分裂症） 精神分裂症全基因组关联分析 外显子测序 外显子测序是2010年十大科学进展之一。 简便、经济，已成为现阶段基因测序工作的重心。 外显子测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法 精神疾病的外显子测序 Xu 等人最近对精神分裂症的核心家系进行全基因组外显子测序，发现40个新的突变。Nature Genetics (2011)。 O‘Roak 等对孤独症患者进行外显子测序，结果发现11个严重基因突变（可引起蛋白质的改变） Nature Genetics (2011)。 外显子测序的重点在于：发现新的突变，新的候选基因 拷贝数变异 拷贝数变异（copy number variations，CNVs)是指在基因组中拷贝数目与参考基因组相比存在变异的，长度大于1kb的DNA片段。 CNVs所引起的个体间遗传差异达可达5-24Mb，即使是最为保守的估计，这一差异也可达4Mb（0.12%），大于SNPs所产生的约0.08%个体间遗传差。 拷贝数变异分析方法 基于芯片的CNV分析方法 拷贝数变异与表型 谢 谢！ CDCV关联分析最初的例子是APOE ε4与阿尔茨海默病（AD）的遗传危险度[22,23]。ε4的危险等位基因非常常见（在某些人群中最高可达到40%）[24]，某个体如携带一个ε4危险等位基因，其患阿尔茨海默病的相对风险对高达3.0。 Psychotic disorders affect 2% of the population and are within the seven leading causes