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* * * 药品研发生产中试放大专题 丁恩峰 目 录 1、法规对中试工艺和操作的要求 2、中试阶段的物料管理 3、中试阶段的验证管理 4、中试阶段的文件管理 5、中试阶段的质量管理 6、工艺放大的研究 7、中试阶段的工艺验证 8、中试阶段的稳定性试验 9、现场核查对中试工作的要求 10、中试研究在文件中体现 1、法规对中试工艺和操作的要求 制药通行惯例是： 小试阶段——开发和优化方法 中试阶段——验证和使用方法 工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证 已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中试规模产品进行稳定性考察。 批量的讨论 201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量的十分之一。 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√） 大生产批量不得大于中试批量的十倍（×） 2、中试阶段的物料管理 试剂的管理： 在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验； 试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。 标准品的管理： 来自国内法定机构的稳定货源，可以检验产品。 或者有稳定的国外法定机构的货源，可以满足检验目的（德国Dr. Ehrenstorfer，美国Accustandard，美国Chemservice）； 或者有稳定的商业来源，可以提供检验报告、使用说明、MSDS的相关资料，满足检验目的； 自己制备、标定、确证工作对照品。 3、中试阶段的验证管理 设施验证 设备和仪器验证 分析方法验证 清洁验证 分析方法验证要求 在产品研发申报阶段，分析方法验证，主要针对如下项目： ——鉴别 ——含量/效价 ——有关物质 ——残留溶媒 ——微生物限度 ——内毒素 ——无菌 清洁验证要求 清洁验证：cleaning validation，指的是制造行业为了证实开发的清洁 工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。 清洗验证：（washing validation）——不规范用语，最初见于《药品 生产验证指南》2003版，也在较多制药企业文件中出现。 清洁确认：cleaning verification，指的是在清洁工艺开发工程中，具 有验证性质单是不具有验证全部特征的阶段。对于特殊的污染情况， 也可以采用类似的高密度的清洁确认来实施监控，并更具结果来放行。 为什么清洗验证的说法不规范？ ——设备拆卸工作 ——设备清洁工作大于清洗操作 ——设备安装工作 验证前的开发和验证后的保持比验证更重要 清洁验证和工艺验证的关系 三种情况供选择 A——先进行清洁验证，再进行工艺验证，最被法规方推荐，但 是最不现实； B——工艺验证和清洁验证同步进行，现实做法； C——先工艺验证，再清洁验证，不被接受。 AAACAAACAAAC ACACAC 特殊情况的清洁验证 2010版GMP检查组发现常见缺陷： ?新开发的产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作； ?委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作； ?某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁 验证。例如突然发生润滑油泄露事件。 ?特殊工艺验证引入的清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后的清洁 清洁验证的对象 清洁的对象是什么? 清洁验证的对象是什么? 清洁验证取样的对象是什么? 清洁验证检测对象是什么? 设备、管道 清洁SOP 最后淋洗水或设备表面 残留物、残留溶剂 问题：两台同一厂家、同一型号的粉碎机在同一车间粉碎同一物料，需做几次清洁验证？ 问题：两台同一厂家、同一型号的粉碎机在不同的车间粉碎不同的物料，需做几次清洁验证？ 答案：一次清洁验证、两次设备验证 答案：两次清洁验证、两次设备验证 4、中试阶段的文件管理 4.1规程类文件管理 人员管理部分的SOP，设备仪器的SOP、物料管理SOP 4.2标准类文件管理 原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面的质量标准 4.3批记录和单项记录管理 小试不需要固定的批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。 批生产、批包装、批检验和批放行审核记录 4.4验证文件管理 工艺验证方案和报告 分析方法验证方案和报告 清洁验证方案和报告 某些单项验证 5、中试阶段的质量管理 人员和机构要求 质量体系的覆盖范围 ——文件管理 ——仪器使用、维护和校验管理 ——物料管理 ——人员培训 ——人员健康档案 ——研发工作流程的制定和执行 ——和其他部门沟通活动的规范性 ——稳