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线粒体分裂与融合及其相关动力蛋白的作用 张昊 大致框架 线粒体分裂与融合的作用 与线粒体分裂相关的蛋白及其作用原理 与线粒体融合相关的蛋白及其作用原理 钙离子对线粒体融合、分裂平衡的调节（补充） 线粒体分裂融合与疾病 线粒体分裂的作用 线粒体不能自发产生，必须通过自我复制来 “ 增 殖” ，它们必须从母细胞分配到子细胞中 细胞进入有丝分裂中期，线粒体则片段化成颗粒状，进而分配到子细胞中；有丝分裂完成后，子细胞中的线粒体又会重新恢复管状的网络结构。 线粒体融合的作用 线粒体融合使得有不同mt DNA突变 的呼吸缺陷株能够互补，从而恢复其呼吸功能 多细胞生物 中线粒体间 mt DNA互补可能使得病理性线粒体DNA突变的影 响降到最小，从而延长细胞的寿命 发育过程中起着重要作用 精子发生在线粒体融合阶段受阻，则会导致雄 性不育 线粒体融合-分裂的作用 与细胞内消除不正常线粒体的机制相关 线粒体总是不断的进行融合 -分裂的循环 分裂事件产生两个不对称的子代线粒体单位，一个膜电位升高的子代线粒体——下一轮的融合 .分裂循环 膜电位下降的去极化的子代线粒体 ——从线粒体的网络状结构中分离出来并成为自吞的目标而被消除 线粒体内外膜有不同的分裂机制 内膜和外膜分裂的差异可在 DRPI突变的线虫肌肉细胞中检测到 当外膜分裂被阻止时 ，线粒体内膜的分裂仍能发生 ，这些结果表明动物线粒体内膜拥有不同的分裂机制 与线粒体分裂相关蛋白 外膜分裂：Dr pl ／ Dn ml p 、F i s l ／ F i s l p、Ca f 4 p和 Md v1 p，前 两 个在多种生物中存在并比较保守，后两种蛋白目前 仅在酵母中发现。 内膜分裂：粒体内膜上的蛋 白质很可能是 细菌的后代 线粒体起源于细菌 Drp1\Dnmlp蛋白的结构 G T P a s e结构域 、 中 间 区 ( middle domain ，Dynamin 2 domain )和介导自组装的羧基末端的 G T P a s e效 应 结 构 域 ( G T P a s e e f f e c t o r d o ma i n ，G E D) 外膜分裂作用机制 两个实验事实： 纯化 的 Dr p l能 够在体外组装成环形或螺旋形结构 不能水解 G T P的Dr p l突变体则引起线粒体的过度网络化 结论：能类似于 d y na mi n ，能在线粒体膜上形成环状结构，并通过 水解 G T P产生能量，促进环收缩，从而推动膜分 裂 另一种观点 证据：来自对Dnmlp的GED区的一种突变的研究,这种突变不具有ATP水解能力，在酵母中表达这种突变，导致线粒体分裂的增加 内膜分裂机制 大部分细菌的分裂 依靠 围绕在 ftsZ蛋 白环周围的蛋白质复合物 ， ftsZ环与细菌膜的内部相连，限制形成向 内生长的突触 ，然后进一步 凹陷得 以分裂 。 在真核细胞中不包含ftsZ的同源物，可能是其他蛋白质代替了ftsZ 。可能之一是发动蛋白家族的另一成员 — —Mgm1负责线粒体内膜分裂 与线粒体融合相关蛋白 外膜融合：Fzo家族蛋白的Mfn1和Mfn2 Mfnl／2在功能上能够相互替代，如缺失Mf n l 的细胞可以通过高表达 Mfn2来恢复其融合功能 内膜融合：dynamin家族蛋白Mgml p／O PA1介导的 Mgml p在酵母中必须 以两种蛋白形式存在： l-Mgml p 、s-Mgml p 线粒体内外膜的融合是相对独立的 实验证实：OPAl缺失并不影响线粒体外膜的融合，但可阻滞内膜融合的发生。而 Mf n l／2敲除后，线 粒体内外膜融合均显著受到抑制 结论：说明线粒体内外膜融合是独立的，机制上也存在差异 线粒体融合的机理 第一步：两个要融合的线粒体间形成融合装置( 包含线粒体膜表面的蛋白) 称为锚定，它确保了线粒体融合的特异性并使临近的膜结构紧密并列 第二步：主要表现为外膜脂质分子的混合 钙离子对线粒体融合分裂平衡的调节 第二信使 可通过介导 Drpl 磷酸化或去磷酸化作用来调节线粒体融合-分裂的平衡 引起 D r p l丝氨酸 6 3 7 或丝氨酸 6 5 6 位点的去磷酸化，促进 D r p l在线粒体表面的定位，加速线粒体分裂 引起 D r p l丝氨酸 6 0 0位点的磷酸化，其后 D r p l亲和力增强，分布于线粒体表面的数目 增多，从而加剧线粒体分裂 线粒体分裂融合与疾病 降低有氧代谢能力 雄性不育 格兰医学杂志报道了首例 Drpl 突变的病例 ，该突变位于 D r p l中间区，可以引起线粒体和过氧化物酶体形态改变，并引起出生后大脑发育障碍、视