环孢素及他克莫司对比.pptVIP

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两者肾毒性发生机制 血管损伤(内皮细胞损伤)——血栓性微血管病 血管收缩(入球小动脉收缩为主) 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过,GFR下降 慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-β表达有关。 急性肾毒性 定义 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低,呈剂量依赖性 原因 强效收缩入球小动脉 激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS) 临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常 由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素II水平升高 内皮合成、分泌NO的减少 Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 慢性肾毒性 血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和ESRF 由下列细胞因子介导 转化生长因子(TGF-?) 血小板生长因子(PDGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 肿瘤坏死因子α(TNF-α) Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 减轻肾毒性的各种药物(1) 钙拮抗剂(CA): 通过扩张入球小动脉,减低肾血管阻力,提高肾血流,增加肾有效滤过压,使GFR升高。 具有防护CsA-NT的CA有三类:(1)二氢吡啶类,包括硝苯地平、氨氯地平等。(2)苯烷胺类,异搏定。(3)苯硫氮卓类,地尔硫卓。 二氢吡啶类不影响CsA血浓度,且抑制心肌收缩和传导等副作用小,为首选。 减轻肾毒性的各种药物(2) 乙酮可可碱:一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,阻断cAMP转变为AMP,能改善血流流变学、降低血小板因子的活性,刺激血管内皮释放前列环素。 镁:镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂,有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用CsA时患者常出现低镁血症,而低镁血症的程度与CsA-NT的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治CsA-NT有一定意义。 减轻肾毒性的各种药物(3) 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB) L-精氨酸(L-Arg):是合成NO的基本原料,可明显加快NO的化学合成。 抗氧化剂:如维生素E等 心钠素(ANF):ANF为一种强的利钠利尿因子,能扩张入球小动脉,收缩出球小动脉,从而增加GFR。ANF还能抑制肾素-血管紧张素系统活性。 按照肾功能监测结果调整剂量 (以肾功能异常时为例) 肌酐水平较基础值升高30%(两次检查,间隔一周) 减量25-50 % 肌酐升高值 ≤ 30% 继续治疗 肌酐升高值>30%,或者肌酐值大于200umol/L 一个月内停药 肌酐升高值≤15% 重新考虑是否继续治疗 血药浓度监测及剂量调整 环孢素血药浓度监测 谷浓度 峰浓度 谷浓度 峰浓度 C0与移植排斥和药物中毒相关性较差,不能有效减少发生药物中毒的可能性 提高药物疗效, 降低毒性反应 和不良反应有 重要的临床意义。 C2与AUC相关性高于C0,在预测、判断是否发生排斥反应、尤其是有无肝肾毒性的发生明显优于C0 100μg/L--400μg/L 600μg/L--1000μg/L 他克莫司治疗不同疾病 血药浓度不同 疾病名称 起始剂量(mg/kg/D) 目标浓度(ng/ml) 移植 75~300 ≤20 肾小球疾病* 50~80/100 2.16~4.2 类风湿性关节炎*** 1.5~3mg/D 炎性肠病** 10 重症肌无力 100 7~8 *Pharmacology 2013;91:259-266 ***Scand J Rheumatol. 2010;39(4):271-8 **J Gastroenterol. 2008;43(10):774-9 不同的血药浓度会出现不同的不良反应 Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25 受累系统 血药浓度ng/mL 常见的临床表现 总的不良反应发生的血药浓度:7 ~ 7.9 ng/mL 神经系统 5~8 震颤,头痛,感觉异常,失眠 心血管系统 高血压 消化系统 恶心,腹泻 泌尿系统 8~11 肾功能受损(血肌酐升高) 内分泌系统 无相关性 糖尿病 血液系统 相关* 贫血,白细胞减少症和血小板减少症 水电解质平衡 高钾血症 脂质代谢 相关** 高

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