抗恶性肿瘤药药理作用机制-常用抗恶性肿瘤药物.pptVIP

第四十七章 抗恶性肿瘤药 近年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 一、抗恶性肿瘤药的分类 ㈠根据药物化学结构和来源 ㈡根据抗肿瘤作用的生化机制 ㈢根据药物作用的周期或时相特异性 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 ㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制 细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下四期： 合成前期（G1期） DNA合成期（S期） 有丝分裂前期（G2期） 分裂期（M期） 根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类： ㈡抗肿瘤作用的生化机制 三、耐药性机制 第二节 常用的抗恶性肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，化学结构与核酸代谢必需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。它们主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。 1、二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 【药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成；也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。 【临床应用】主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。 【不良反应】 可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡；骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降；长期大剂量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸胎、死胎。 为减轻其骨髓毒性，可先用大剂量MTX，以后再用甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。 2、胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 （5-FU） 【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。 【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死；可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。 3、嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP） 【药理作用和耐药性】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，阻碍核酸合成，对S期细胞及其它期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。 【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。 【不良反应】常见骨髓抑制和消化道粘膜损害；少数病人可出现黄疸和肝功能损害。 4、核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU） 【药理作用】能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地杀伤S期细胞。 【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 【不良反应】主要为骨髓抑制。也有消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎，孕妇忌用。 5、DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（AraC） 【药理作用】在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感。 【临床应用】治疗成人急性粒细胞性白血病和单核细胞白血病。 【不良反应】骨髓抑制和胃肠道反应。对肝功能有一定影响。 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 1、烷化剂（alkylating agents） 是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡。 氮芥 是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。 环磷酰胺（CTX） 为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。 【药理作用】环磷酰胺在体